L’édition d’un gène qui provoque une cascade de dommages après une crise cardiaque a semblé inverser ce cours inévitable chez les souris, laissant leur cœur remarquablement indemne, a montré une nouvelle étude menée par des scientifiques de l’UT Southwestern. Les conclusions, publiées dans La sciencepourrait conduire à une nouvelle stratégie de protection des patients contre les conséquences des maladies cardiaques.
Habituellement, priver le cœur d’oxygène pendant une période prolongée, comme cela arrive souvent lors d’une crise cardiaque, l’endommagera considérablement. Mais les animaux dont les muscles cardiaques ont été soumis à l’édition de gènes après des crises cardiaques induites semblent être essentiellement normaux dans les semaines et les mois qui ont suivi. »
Eric Olson, Ph.D., directeur du Hamon Center for Regenerative Science and Medicine et président de la biologie moléculaire à l’UTSW
Eric Olson a co-dirigé l’étude avec Rhonda Bassel-Duby, Ph.D., professeur de biologie moléculaire.
Depuis sa découverte il y a une dizaine d’années, le système d’édition de gènes CRISPR-Cas9 a été utilisé par les scientifiques pour corriger les mutations génétiques responsables de maladies, notamment les travaux du laboratoire Olson sur la dystrophie musculaire de Duchenne. Cependant, a expliqué le Dr Bassel-Duby, ces maladies causées par des mutations affectent des groupes de personnes relativement restreints, alors que les maladies non génétiques affectent un nombre beaucoup plus important. Par exemple, les maladies cardiovasculaires sont la principale cause de décès dans le monde, tuant environ 19 millions de personnes chaque année.
Des chercheurs ont récemment découvert qu’une grande partie des dommages causés par une crise cardiaque – un événement caractérisé par le blocage des vaisseaux sanguins qui alimentent le cœur, le privant d’oxygène – est causée par la suractivation d’un gène appelé CaMKIδ. Ce gène joue divers rôles dans la signalisation et la fonction des cellules cardiaques. La suractivation se produit lorsque le cœur est stressé, provoqué par l’oxydation de deux acides aminés méthionine qui font partie du CaMKIδ protéine.
Drs. Olson et Bassel-Duby et leurs collègues ont estimé que si ces méthionines pouvaient être converties en un acide aminé différent à la place, l’oxydation ne se produirait pas, épargnant au cœur de CaMKIδ suractivation et dommages ultérieurs après une crise cardiaque.
Pour tester cette idée, Simon Lebek, MD, boursier postdoctoral, et d’autres membres de l’équipe ont utilisé CRISPR-Cas9 pour éditer CaMKIδ dans des cellules cardiaques humaines cultivées dans une boîte de Pétri. Des tests ont montré que lorsque des cellules cardiaques non modifiées étaient placées dans une chambre à faible teneur en oxygène, elles développaient de nombreux marqueurs de dommages et mouraient par la suite. Cependant, les cellules éditées ont été protégées contre les dommages et ont survécu.
Les chercheurs ont ensuite tenté une expérience similaire sur des souris vivantes, induisant une crise cardiaque chez ces animaux en limitant le flux sanguin vers la chambre de pompage principale de leur cœur pendant 45 minutes, puis en délivrant CaMKIδ composants d’édition de gènes directement dans le cœur de certains animaux. Les souris qui ont reçu l’édition de gènes et celles qui n’en ont pas eu ont eu une fonction cardiaque gravement compromise dans les 24 premières heures après leur crise cardiaque. Mais alors que les souris sans l’édition de gènes ont continué à s’aggraver avec le temps, celles qui ont reçu l’édition de gènes se sont régulièrement améliorées au cours des semaines suivantes, atteignant finalement une fonction cardiaque qui était presque impossible à distinguer d’avant leurs crises cardiaques.
Des recherches plus poussées ont montré que l’édition du gène semblait être isolée du cœur – il n’y avait aucune preuve d’édition CaMKIδ dans d’autres organes, y compris le foie, le cerveau ou les muscles. Aucun effet secondaire négatif n’était apparent près d’un an après le traitement, les Drs. Olson et Bassel-Duby ont dit. Le traitement semble également être durable, ont-ils ajouté, notant que les souris génétiquement modifiées étaient capables de faire des exercices intenses similaires aux souris qui n’ont jamais eu de crise cardiaque.
Bien que ce traitement nécessitera des études d’innocuité et d’efficacité substantielles avant de pouvoir être utilisé chez l’homme, les chercheurs suggèrent que l’édition de gènes pourrait offrir une solution prometteuse pour traiter les patients à la suite d’une crise cardiaque et pourrait avoir un potentiel pour une gamme d’autres maladies non génétiques. .
« Plutôt que de cibler une mutation génétique, nous avons essentiellement modifié un gène normal pour nous assurer qu’il ne deviendrait pas excessivement hyperactif. C’est une nouvelle façon d’utiliser l’édition de gènes CRISPR-Cas9 », a déclaré le Dr Bassel-Duby.
Le Dr Olson est titulaire de la chaire d’excellence Pogue en recherche sur les malformations cardiaques congénitales, de la chaire d’excellence Robert A. Welch en sciences et de la chaire Annie et Willie Nelson en recherche sur les cellules souches.
Parmi les autres chercheurs de l’UTSW qui ont contribué à cette étude figurent Francesco Chemello, Xurde M. Caravia, Wei Tan, Hui Li, Kenian Chen, Lin Xu et Ning Liu.
Cette étude a été financée par des subventions des National Institutes of Health (R01HL130253, R01HL157281 et P50HD087351) ; Réseaux d’excellence transatlantiques de la Fondation Leducq ; La Fondation Robert A. Welch (1-0025); la Fondation allemande pour la recherche (LE 5009/1-1); la Société allemande de cardiologie ; et l’Institut de prévention et de recherche sur le cancer du Texas (RP210099).
