Des chercheurs du Barts Cancer Institute (BCI) de l’Université Queen Mary de Londres, de l’Institut italien de médecine génomique et de l’Université de Milan ont identifié un nouveau rôle pour un gène cancérigène dans le contrôle d’un processus génétique important qui sous-tend la variation génétique de la prostate cancer.
Les conclusions, publiées aujourd’hui dans Rapports de cellulerévèlent comment le gène influence la génération de variants génétiques dans le cancer de la prostate qui peuvent prédire la rechute de la maladie et représentent de nouvelles cibles médicamenteuses pour améliorer la survie des patients.
Le cancer de la prostate est le cancer masculin le plus répandu dans le monde et la principale cause de décès liés au cancer chez les hommes. Sa composition génétique est très variable, ce qui rend le diagnostic et le traitement délicats, car il n’existe pas d’approche unique pour le traitement des patients. Une connaissance des moteurs de la variabilité génétique nous aidera à mieux comprendre la maladie et à améliorer les traitements. »
Dr Prabhakar Rajan, co-auteur principal, chef de groupe au BCI et chirurgien urologue consultant au Barts Health NHS Trust
L’épissage alternatif est le processus par lequel des segments de gènes sont mélangés pour créer différentes combinaisons de code génétique appelées «variantes d’épissage», qui fournissent les instructions pour fabriquer des protéines. Grâce à l’épissage alternatif, un seul gène peut coder pour plusieurs protéines différentes qui sont exprimées à différents niveaux et ont diverses fonctions dans la cellule.
L’épissage alternatif est un processus important pour réguler l’expression des gènes et générer une diversité génétique et protéique dans les cellules normales; cependant, il est perturbé dans de nombreux types de cancer, y compris le cancer de la prostate.
Dans cette étude, l’équipe a identifié que le gène cancérigène FOXA1 est un régulateur clé de l’épissage alternatif dans le cancer de la prostate et peut contrôler la génération de variants d’épissage qui influencent la rechute de la maladie et la survie des patients.
FOXA1 peaufine l’épissage alternatif dans le cancer de la prostate
FOXA1 est un type de protéine connu comme facteur de transcription pionnier. Les facteurs de transcription peuvent sélectionner les gènes de l’ADN qui sont transcrits dans les instructions utilisées pour fabriquer des protéines dans nos cellules et la vitesse à laquelle cela se produit. En tant que facteur pionnier, FOXA1 ouvre l’ADN pour la liaison par des facteurs de transcription distincts. Il a été constaté que les modifications apportées à FOXA1 entraînent l’initiation et la progression du cancer de la prostate.
En évaluant l’épissage alternatif dans des modèles de lignées cellulaires et des cas primaires de cancer de la prostate, l’équipe a découvert que des niveaux élevés de FOXA1 limitaient la diversité génétique envers les variants d’épissage qui présentent un avantage fonctionnel pour les cellules cancéreuses. Les investigations ont révélé que FOXA1 favorisait les variants d’épissage qui étaient présents à des niveaux élevés dans les cellules et réduisait au silence les variants d’épissage exprimés à de faibles niveaux, réduisant ainsi la variabilité d’épissage dans le cancer de la prostate.
Le Dr Rajan a déclaré: « Cette découverte unique n’a jamais été démontrée auparavant pour un contrôleur d’épissage alternatif et peut signifier que FOXA1 dirige les cellules cancéreuses de la prostate pour agir d’une manière particulière qui peut être préjudiciable aux patients. »
Le co-auteur principal, le professeur Matteo Cereda, professeur agrégé à l’Université de Milan et chef de groupe à l’Institut italien de médecine génomique, a ajouté : « Pour la première fois, nous montrons qu’un des premiers acteurs de la régulation de la transcription est également responsable du réglage fin de épissage alternatif. »
Nouvelles cibles potentielles pour le traitement
Pour déterminer si l’épissage alternatif contrôlé par FOXA1 avait un impact sur la survie des patients, l’équipe a analysé les données cliniques de plus de 300 patients atteints d’un cancer primitif de la prostate, disponibles via The Cancer Genome Atlas.
Bien que des niveaux élevés de FOXA1 aient réduit la variabilité d’épissage, l’équipe a découvert que FOXA1 améliorait l’inclusion de segments génétiques dans des variants d’épissage qui sont de puissants marqueurs de récidive du cancer de la prostate. À l’aide de lignées cellulaires du cancer de la prostate, l’équipe a révélé que l’inclusion d’un segment génétique particulier dans la variante d’épissage d’un gène appelé FLNA Le gène, qui est contrôlé par FOXA1, a conféré un avantage de croissance aux cellules cancéreuses de la prostate, ce qui peut entraîner une rechute précoce de la maladie.
Le Dr Rajan a déclaré : « Cette étude illustre comment nous pouvons exploiter la puissance de la génomique pour faire d’importantes découvertes scientifiques sur la façon dont la variabilité génétique du cancer de la prostate est contrôlée. Nous espérons que nos découvertes auront un impact clinique en identifiant des marqueurs plus précis de la récurrence de la maladie et un nouveau potentiel. cibles de la drogue. »
L’équipe aimerait maintenant tester davantage si les variants d’épissage qu’ils ont identifiés comme étant liés à la récidive du cancer sont utiles pour prédire la rechute de la maladie dans la réalité, et entreprendre des expériences pour déterminer si le ciblage de ces gènes pourrait représenter de nouvelles façons de traiter le cancer de la prostate.
Le travail du Dr Rajan sur cette étude a été soutenu par un financement de Cancer Research UK, Barts Charity, Orchid Charity, The Royal College of Surgeons of England et The Urology Foundation.
Les travaux du professeur Cereda sur cette étude ont été financés par l’AIRC, la Fondazione Compagnia di San Paolo et la Fondazione Piemontese per la Ricerca sul Cancro Onlus par l’intermédiaire de la Fondazione del Piemonte per l’Oncologia.
