Une nouvelle étude pionnière menée par des scientifiques de l’UCL et des National Institutes of Health (NIH) a révélé, pour la première fois, pourquoi une variante génétique commune aggrave les résultats de la maladie chez les personnes atteintes des maladies neurodégénératives dévastatrices de l’adulte, la sclérose latérale amyotrophique (SLA) et frontotemporale. démence (FTD).
Publié dans Naturel’étude montre comment la déplétion de la protéine TDP-43, associée à presque tous les cas (97 %) de SLA et à la moitié des cas de FTD, corrompt les instructions génétiques pour la protéine neuronale critique UNC13A.
Il est frappant de constater qu’une mystérieuse variante génétique précédemment associée au risque de maladie augmente le risque de corruption des instructions génétiques de l’UNC13A chez les personnes atteintes de la maladie, aggravant ainsi le risque et la gravité de la SLA et de la FTD.
L’UNC13A permet aux neurones (cellules nerveuses) de communiquer entre eux via la libération de neurotransmetteurs, et les données de modèles animaux suggèrent que sa perte des neurones peut être fatale. Les chercheurs pensent que la corruption des instructions génétiques de l’UNC13A chez les patients peut avoir des conséquences tout aussi néfastes.
La SLA est la maladie du motoneurone la plus courante et il n’existe aucun remède connu. il affecte le cerveau et la moelle épinière en attaquant les neurones et les nerfs qui contrôlent le mouvement, provoquant leur mort. Il n’existe actuellement qu’un seul médicament approuvé pour la SLA au Royaume-Uni, qui prolonge la durée de vie de quelques mois et n’est efficace que pour une infime minorité de patients. Un tiers des patients décèdent dans l’année suivant le diagnostic.
La DFT est une maladie connexe avec des causes sous-jacentes similaires ; les symptômes comprennent des troubles du langage, des changements de personnalité et des difficultés cognitives.
Les chercheurs disent que la découverte suscite l’espoir de nouveaux traitements ; en développant une thérapie qui bloque la corruption des instructions génétiques de l’UNC13A, la progression de la maladie pourrait être ralentie pour la plupart des personnes atteintes de SLA et environ la moitié des patients atteints de DFT.
La majorité des recherches sur la thérapie génique se sont concentrées sur les gènes impliqués dans la SLA familiale (patients ayant des antécédents familiaux de la maladie), mais la grande majorité des cas de SLA sont sporadiques, sans antécédents familiaux connus. »
Pietro Fratta, auteur correspondant, professeur, UCL Queen Square Institute of Neurology
L’auteur co-correspondant, le Dr Michael Ward (Institut national des troubles neurologiques et des accidents vasculaires cérébraux, NIH, États-Unis) a ajouté : « Nous savons depuis longtemps que les variantes génétiques de l’UNC13A entraînent un risque accru de SLA et de démence, mais personne n’avait compris pourquoi. c’est le cas. Ensemble, nos équipes ont montré exactement comment ce facteur de risque génétique pour la SLA interagit avec le mécanisme de base de la maladie, la perte de TDP-43, afin d’aggraver l’évolution de la maladie.
TDP-43 – un acteur clé dans la SLA et la FTD
La protéine la plus importante dans la recherche sur la SLA est sans doute la TDP-43, car dans la plupart des cas (ainsi que la moitié des cas de FTD), la protéine est éjectée de manière incorrecte du noyau de la cellule. Cela empêche TDP-43 d’accomplir ses fonctions importantes, telles que s’assurer que l’ARNm est produit correctement.
Le Dr Ward a déclaré: « Nous savons depuis longtemps que la plupart des patients atteints de SLA et environ la moitié des patients atteints de FTD perdent la fonction d’une protéine clé appelée TDP-43, causant des ravages dans les cellules nerveuses qui sont affectées. Mais nous n’avons pas ‘ Je ne savais pas comment inverser les conséquences les plus problématiques de la perte du TDP-43. »
Dans le cadre de l’étude expérimentale, les chercheurs ont utilisé des cellules souches humaines dérivées de la peau pour fabriquer des cellules neuronales dans des plats et ont retiré la protéine TDP-43 de ces cellules à l’aide d’une nouvelle technologie basée sur CRISPR-Cas9, l’édition de gènes lauréate du prix Nobel. La technologie.
Les scientifiques ont alors pu étudier comment ces neurones sans TDP-43 différaient des neurones sains. Ils ont découvert que les ARNm de la protéine UNC13A étaient corrompus, ce qui signifie que les ribosomes des neurones cultivés en laboratoire étaient incapables de produire correctement la protéine UNC13A. De plus, lorsque l’équipe a examiné des échantillons de cerveau de patients SLA et FTD, ils ont de nouveau découvert que les ARNm de l’UNC13A étaient incorrects, confirmant que leurs expériences reproduisaient le processus pathologique du monde réel.
Compte tenu du rôle essentiel que joue l’UNC13A dans la facilitation de la communication neuronale, sa corruption est donc susceptible d’altérer la fonction neuronale et de contribuer à la neurodégénérescence chez les personnes atteintes de SLA et de FTD.
Les variants génétiques augmentent le risque de corruption de l’ARNm UNC13A
Le gène UNC13A et sa protéine correspondante intéressent depuis longtemps les chercheurs sur les maladies du motoneurone et la DFT, des études antérieures montrant que des variantes génétiques communes augmentent le risque et la gravité des maladies, bien qu’elles soient bénignes chez la plupart des personnes non affectées par les maladies (la moitié de la population porte l’une de ces variantes, qui ne sont nocives que chez les personnes atteintes de SLA ou de FTD). Cependant, malgré plus d’une décennie de recherche, la raison exacte de cela est restée mystérieuse, car ces variantes ne modifient pas directement la séquence codant pour la protéine UNC13A, mais sont plutôt situées dans une région de «l’ADN indésirable».
Les chercheurs pensent avoir découvert la réponse à cette question critique : ils ont découvert que les variantes liées au risque augmentent considérablement le risque de corruption de l’ARNm de l’UNC13A une fois que l’évolution de la SLA et de la FTD, et la perte associée de la protéine TDP-43, a commencé. Ainsi, les patients porteurs de ces variants génétiques sont susceptibles de subir une plus grande perte d’UNC13A, entraînant une maladie plus grave.
Le co-auteur principal, le doctorant Oscar Wilkins (UCL Queen Square Institute of Neurology et Francis Crick Institute), a déclaré : « Ces résultats représentent une avancée significative pour plusieurs raisons. Premièrement, ils expliquent pourquoi les variants génétiques UNC13A augmentent le risque de maladie du motoneurone. et la démence, une question qui a intrigué les chercheurs pendant plus d’une décennie. Ils sont également les premiers à démontrer un lien génétique spécifiquement entre la perte de la fonction nucléaire TDP-43 et la SLA, améliorant la compréhension scientifique de ce mécanisme central de la maladie.
Prochaines étapes
Le professeur Fratta a déclaré: « Nous nous sommes appuyés sur des années de recherche génétique qui ont identifié que l’UNC13A était impliqué dans la maladie des motoneurones et la DFT, et l’avons soutenu avec une nouvelle découverte de biologie moléculaire qui confirme que le gène est absolument fondamental dans le processus de la maladie.
« Nous espérons mener des essais au cours des prochaines années pour développer un tel traitement qui pourrait potentiellement grandement améliorer la vie des personnes vivant avec la SLA. »
Les chercheurs sont convaincus qu’avec ces nouvelles informations, de nouvelles thérapies pour la maladie des motoneurones peuvent être créées pour empêcher la corruption des ARNm UNC13A chez les patients.
L’étude a impliqué des chercheurs de l’UCL, du NIH, du Crick, du New York Genome Center, du Mount Sinai, du Centre international de génie génétique et de biotechnologie et de l’Institut national de chimie (Slovénie). L’étude a été financée par le Medical Research Council et la Motor Neurone Disease Association et le NIH avec le soutien du Rosetrees Trust, du Robert Packard Center for ALS Research, de Wellcome, du Collaborative Center for Applied Nanotechnology et du Collaborative Center for X-linked Dystonia-Parkinsonism.
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