Des scientifiques du St. Jude Children’s Research Hospital ont révélé comment le gène suppresseur de tumeur PTEN joue un rôle plus important dans le rhabdomyosarcome pédiatrique qu’on ne le pensait auparavant. La recherche met en évidence une nouvelle approche thérapeutique possible. L’étude paraît aujourd’hui dans Communication Nature.
Dans cette étude, les chercheurs ont montré que la diminution de l’expression de PTEN rend les tumeurs plus agressives. Les travaux ont également révélé que PTEN contrôle les facteurs de transcription tels que PAX7 pour régir l’identité des cellules de rhabdomyosarcome. Les résultats de la recherche ont également montré que la perte de PAX7 était associée à la mort des cellules tumorales, suggérant la protéine comme cible potentielle de traitement.
Le rhabdomyosarcome est un type de cancer des tissus mous qui ressemble au muscle squelettique. C’est le type le plus courant de sarcome des tissus mous chez les enfants. La plupart des cas de rhabdomyosarcome surviennent chez des enfants de moins de 10 ans, et certains enfants naissent même avec.
Nous nous intéressons fondamentalement à la façon dont les processus de développement normaux sont détournés pour déclencher le cancer chez les enfants. En assommant Pten dans notre modèle murin, nous avons généré des tumeurs qui récapitulent plus fidèlement le rhabdomyosarcome que les enfants attrapent en introduisant cette anomalie qui couvre la majorité des tumeurs. »
Mark Hatley, MD, Ph.D., auteur correspondant, St. Jude Department of Oncology
Les facteurs de transcription comme vulnérabilité pour la thérapie
En examinant les données de méthylation, combien (ou peu) certains gènes sont exprimés, des recherches menées par d’autres ont révélé qu’une diminution de l’expression du gène suppresseur de tumeur PTEN est fréquente dans les rhabdomyosarcomes à fusion négative.
« Lorsque nous avons examiné les cellules tumorales de notre modèle de type sauvage, nous avons trouvé PTEN principalement dans le noyau, ce qui n’est pas là où nous nous attendions à ce qu’il soit », a déclaré Hatley. « Cela nous a suggéré que PTEN contribuait au contrôle transcriptionnel et à la régulation des gènes. »
Hatley et son équipe se sont concentrés sur la relation entre PTEN et deux facteurs de transcription – DBX1 et PAX7. Les chercheurs ont trouvé une expression élevée de DBX1, qui n’a jamais été liée au cancer auparavant. Ils ont également trouvé une expression élevée de PAX7, qui joue un rôle connu dans le développement normal des muscles squelettiques. Ils ont montré que PAX7 est impliqué dans la régulation et l’activation de DBX1.
Les chercheurs ont découvert que la suppression Pax7 avec Pten modifie l’identité de la cellule, comment une cellule sait ce qu’elle est et comment se comporter. Les scientifiques ont observé un changement dans les cellules du muscle squelettique au muscle lisse.
Les résultats montrent qu’en plus de la perte de PTEN provoquant une tumeur plus agressive, l’amélioration de l’expression de PAX7 La perte de PTEN maintient l’identité des cellules du rhabdomyosarcome.
« Ce travail montre comment les modèles de souris génétiquement modifiés peuvent fournir des informations sur la façon dont différents suppresseurs de tumeurs peuvent modifier la dynamique de l’initiation des tumeurs », a déclaré le premier auteur Casey Langdon, Ph.D., St. Jude Department of Oncology. « Nos résultats montrent que PTEN n’est pas seulement dans le noyau contrôlant l’expression des gènes, il dicte en fait le sort de la cellule tumorale dans le rhabdomyosarcome, il est essentiel pour maintenir l’identité de la cellule tumorale. »
« Lorsque nous avons examiné les cellules humaines de rhabdomyosarcome et retiré PAX7, les cellules sont mortes », a ajouté Langdon. « Cette relation PTEN-PAX7 est complètement nécessaire pour maintenir leur existence. »
Ces résultats mettent en évidence comment PAX7 peut jouer un rôle potentiel en tant que cible moléculaire pour le traitement du rhabdomyosarcome à mesure que des facteurs de transcription thérapeutiques deviennent disponibles.
