Le rhabdomyosarcome est un type de cancer des tissus mous. Les scientifiques de l’hôpital de recherche pour enfants St. Jude ont étudié la population de cellules qui persiste après le traitement, provoquant une récidive du rhabdomyosarcome. Ils ont découvert que ces cellules reflètent un état de développement précoce qui répond aux inhibiteurs de l’EGFR. Les travaux présentent une stratégie de ciblage de l’ensemble de la tumeur pouvant s’appliquer à d’autres cancers pédiatriques. L’étude a été publiée aujourd’hui dans Cellule de développement.
Le rhabdomyosarcome est le type le plus courant de sarcome des tissus mous chez les enfants. Une fois le traitement terminé, les cellules cancéreuses peuvent persister. Ces cellules se multiplient ensuite, provoquant la réapparition de la maladie. Lorsque ce cancer récidive après la thérapie, il est beaucoup plus difficile à traiter.
Les chercheurs voulaient mieux comprendre les cellules à l’origine du rhabdomyosarcome récurrent afin d’identifier de nouveaux traitements pour empêcher le cancer de réapparaître après le traitement. Ils ont utilisé des techniques nouvellement disponibles, telles que le séquençage d’ARN à noyau unique et le profilage épigénétique, sur des échantillons de patients appariés et des xénogreffes orthotopiques dérivées de patients qui font partie du St. Jude Childhood Solid Tumor Network (CSTN). Ils ont constaté que ces modèles dérivés de patients capturent plus précisément la biologie et la complexité de la tumeur humaine.
Ce projet a ses racines dans le Pediatric Cancer Genome Project, qui nous a montré que ces populations de cellules qui survivent à la thérapie entraînent une récidive. De plus, travailler avec nos collègues cliniciens a révélé que comprendre et être capable de prévenir les récidives est un besoin majeur non satisfait pour ce cancer. »
Michael Dyer, Ph.D., auteur correspondant, chaire du département St. Jude de neurobiologie du développement et co-responsable du programme de biologie du développement et de tumeurs solides
« En tant que biologiste du développement, j’ai été impressionné par la mesure dans laquelle les cellules tumorales progressent à travers les étapes normales du développement musculaire », a déclaré Dyer. « En fait, ces programmes de développement normaux contribuent à la récidive du rhabdomyosarcome. Les cellules les plus immatures survivent au traitement, puis sont réactivées pour progresser dans le programme de développement musculaire et rétablir la tumeur après le traitement. Notre objectif est de tuer toutes les cellules dans la tumeur avec un accent particulier sur la population de cellules rares qui engendre la récidive. »
Les états de développement révèlent une opportunité thérapeutique
Les cellules embryonnaires expriment certaines protéines et d’autres facteurs qui guident les cellules vers une identité, comme une cellule musculaire. Les chercheurs ont découvert que la population de cellules à l’origine de la récurrence du rhabdomyosarcome présentait des caractéristiques reflétant le stade précoce du développement musculaire. La chimiothérapie peut éliminer la plupart des cellules de rhabdomyosarcome dans la tumeur d’un patient. Mais les cellules présentant des caractéristiques de développement précoce persistent.
L’équipe a découvert que cette population de cellules dépend de la signalisation du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) et est sensible aux inhibiteurs de l’EGFR. Les inhibiteurs de l’EGFR sont un type de thérapie ciblée utilisé pour traiter les cancers avec des mutations dans le EGFR gène, comme le cancer du poumon chez les adultes. Les résultats soutiennent une stratégie d’essai clinique qui comprend EGFR inhibiteurs dans le traitement du rhabdomyosarcome.
Les travaux montrent l’importance des stratégies thérapeutiques qui traitent l’intégralité de la tumeur. Cibler les différents stades de développement des cellules tumorales est une approche qui peut s’appliquer à d’autres types de cancers pédiatriques que le rhabdomyosarcome.
« Nous avons pu identifier avec précision tous les différents niveaux de développement présents parmi ces cellules cancéreuses, en remontant aux cellules qui récapitulent les premiers stades de développement, et ce sont les cellules qui semblent survivre au traitement et peuvent repousser la tumeur », a déclaré premier auteur Anand Patel, MD, Ph.D., St. Jude Department of Oncology. « Nous avons une preuve de concept selon laquelle si vous ciblez ces cellules rares qui persistent avec un inhibiteur de l’EGFR et que vous les combinez avec une chimiothérapie, vous obtenez un bien meilleur résultat parce que vous traitez la tumeur entière. Cela reflète une façon différente de penser à la thérapie qui ne se concentre pas uniquement sur la réponse initiale. »
Pour ce travail, Patel a été nommé l’une des étoiles NextGen de l’American Association for Cancer Research (AACR) pour 2022. Il a présenté le travail lors de la réunion annuelle de l’AACR.
La recherche s’est appuyée sur des approches informatiques qui ont utilisé l’apprentissage automatique et la biologie des systèmes. Les données générées par ce travail sont disponibles gratuitement via St. Jude Cloud. St. Jude Cloud fournit des données et des ressources d’analyse à la communauté mondiale de la recherche.
Les modèles de cette étude sont disponibles gratuitement via le St. Jude CSTN. Le CSTN offre la collection de ressources scientifiques la plus vaste et la plus complète au monde pour les chercheurs qui étudient les tumeurs solides pédiatriques et la biologie associée.
Auteurs et financement
Les autres premiers auteurs de l’étude sont Xiang Chen et Xin Huang de St. Jude. Les autres auteurs de l’étude sont Michael Clay, de l’École de médecine de l’Université du Colorado; Natalia Komorova et Dominik Wodarz, Université de Californie, Irvine ; et Matthew Krasin, Alberto Pappo, Heather Tillman, Brent Orr, Justina McEvoy, Brittany Gordon, Kaley Blankenship, Colleen Reilly, Xin Zhou, Jackie Norrie, Asa Karlstrom, Jiyang Yu et Elizabeth Stewart de St. Jude.
L’étude a été soutenue par des subventions des National Institutes of Health (CA21765, U01CA263969 et R01CA219686), Alex’s Lemonade Stand, Tully Family Foundation, Peterson Foundation, Hyundai Hope on Wheels, National Pediatric Cancer Foundation, Damon Runyon-Sohn Pediatric Cancer Fellowship ; et ALSAC, l’organisation de collecte de fonds et de sensibilisation de St. Jude.
