Les circuits cérébraux défectueux observés dans le syndrome de Down pourraient être causés par l'absence d'une molécule particulière essentielle au développement et au fonctionnement du système nerveux, suggèrent de nouvelles recherches. La restauration de la molécule, appelée pléiotrophine, pourrait améliorer la fonction cérébrale dans le syndrome de Down et d'autres maladies neurologiques – peut-être même chez les adultes, affirment les chercheurs.
Les scientifiques ont mené leurs travaux sur des souris de laboratoire plutôt que sur des humains. Cette approche est donc loin d’être disponible comme traitement. Mais les chercheurs ont découvert que l’administration de pléiotrophine améliorait la fonction cérébrale chez les souris adultes longtemps après la formation complète du cerveau. Cela suggère que cette approche pourrait offrir des avantages majeurs par rapport aux tentatives antérieures visant à améliorer les circuits cérébraux du Down qui auraient nécessité une intervention à des moments extrêmement précis et brefs pendant la grossesse.
« Cette étude est vraiment passionnante car elle sert de preuve de concept que nous pouvons cibler les astrocytes, un type de cellule du cerveau spécialisé dans la sécrétion de molécules modulatrices des synapses, pour recâbler les circuits cérébraux à l'âge adulte », a déclaré le chercheur Ashley N. Brandebura, PhD, qui faisait partie de l'équipe de recherche au Salk Institute for Biological Studies et qui fait maintenant partie de la faculté de médecine de l'Université de Virginie. « C'est encore loin d'être utilisé chez l'homme, mais cela nous donne l'espoir que les molécules sécrétées pourront être délivrées avec des thérapies géniques efficaces ou potentiellement des infusions de protéines pour améliorer la qualité de vie des personnes atteintes du syndrome de Down. »
Comprendre le syndrome de Down
Le syndrome de Down touche environ 1 bébé sur 640 né chaque année aux États-Unis, selon les Centres fédéraux de contrôle et de prévention des maladies. Causée par une erreur de division cellulaire au cours du développement, cette maladie peut entraîner des retards de développement, une hyperactivité, une durée de vie raccourcie et un risque accru de problèmes médicaux tels que des malformations cardiaques, des problèmes de thyroïde et des problèmes d'audition et de vision.
Les chercheurs de Salk dirigés par Nicola J. Allen, PhD, voulaient mieux comprendre les causes du syndrome de Down. Ils ont donc recherché des protéines cellulaires altérées dans le cerveau de souris de laboratoire utilisées pour modéliser la maladie. Les scientifiques ont identifié la pléiotrophine comme un candidat prometteur car elle est présente à des niveaux très élevés à des moments critiques du développement cérébral et parce qu’elle joue un rôle essentiel dans la formation de connexions cérébrales appelées synapses et dans le développement de transmetteurs et récepteurs nerveux appelés axones et dendrites. De plus, la présence de la protéine est réduite dans le syndrome de Down.
Pour déterminer si la restauration de la pléiotrophine améliorerait la fonction cérébrale, les chercheurs l’ont administrée là où elle était nécessaire à l’aide de virus modifiés appelés vecteurs viraux. Alors que nous pensons normalement que les virus provoquent des maladies telles que la grippe, les scientifiques peuvent les concevoir non pas pour provoquer des maladies, mais pour les traiter. Cela se fait en éliminant les parties du virus responsables de la maladie et en les remplaçant par une cargaison bénéfique – dans ce cas, la pléiotrophine – que le virus évidé délivre ensuite directement dans les cellules.
Les chercheurs ont découvert que l’administration de pléiotrophine à des cellules cérébrales importantes appelées astrocytes présentait de grands avantages, notamment l’augmentation du nombre de synapses dans la région de l’hippocampe du cerveau. De plus, cela a augmenté la « plasticité » cérébrale – la capacité de former ou de modifier des connexions essentielles à l’apprentissage et à la mémoire.
Ces résultats suggèrent que nous pouvons utiliser les astrocytes comme vecteurs pour délivrer des molécules induisant la plasticité au cerveau. Cela pourrait un jour nous permettre de recâbler les connexions défectueuses et d’améliorer les performances cérébrales. »
Nicola J. Allen, PhD
Bien que les résultats soient prometteurs, les scientifiques ne croient pas que la pléiotrophine soit la seule cause des problèmes de circuits cérébraux dans le syndrome de Down. Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour comprendre les facteurs complexes qui contribuent à cette maladie, préviennent-ils. Mais leurs travaux, affirment-ils, apportent la preuve de la viabilité d’une approche qui pourrait être bénéfique non seulement pour le syndrome de Down, mais également pour d’autres maladies neurologiques.
« Cette idée selon laquelle les astrocytes peuvent délivrer des molécules pour induire la plasticité cérébrale a des implications pour de nombreux troubles neurologiques, y compris d'autres troubles du développement neurologique comme le syndrome du X fragile, mais aussi peut-être même pour des troubles neurodégénératifs comme la maladie d'Alzheimer », a déclaré Brandebura. « Si nous parvenons à comprendre comment « reprogrammer » les astrocytes désordonnés pour délivrer des molécules synaptogènes, nous pourrons avoir un impact grandement bénéfique sur de nombreux états pathologiques différents. »
Après avoir terminé ses études postdoctorales à Salk, Brandebura prévoit de poursuivre ses recherches dans son nouveau poste à UVA Health, où elle est membre de l'UVA Brain Institute, du Département de neurosciences et du Centre d'immunologie cérébrale et gliale (BIG Center).
Résultats publiés
Les résultats ont été publiés dans la revue scientifique Rapports de cellules. L’article est en accès libre, ce qui signifie qu’il est en lecture gratuite. L'équipe de recherche était composée de Brandebura, Adrien Paumier, Quinn N. Asbell, Tao Tao, Mariel Kristine B. Micael, Sherlyn Sanchez et Allen. Les scientifiques n’ont aucun intérêt financier dans ces travaux.
La recherche a été soutenue par l'Initiative Chan Zuckerberg et l'Institut national des troubles neurologiques et des accidents vasculaires cérébraux des National Institutes of Health, subvention F32NS117776.
