Une étude récente publiée dans le Cell Journal a découvert les mécanismes par lesquels le stress psychologique affecte l’inflammation intestinale.
Étude: Le système nerveux entérique transmet le stress psychologique à l’inflammation intestinale. Crédit d’image : sdecoret/Shutterstock.com
Arrière-plan
Le stress psychologique impacte profondément les réponses inflammatoires. L’impact du stress psychologique sur la sévérité de la maladie est particulièrement notable dans les maladies inflammatoires de l’intestin (MICI).
Diverses études épidémiologiques soutiennent que des événements stressants peuvent aggraver les poussées de MII. Pourtant, la base mécaniste sous-jacente à l’exacerbation associée au stress des MII est moins comprise.
L’étude et les conclusions
Dans la présente étude, les chercheurs ont exploré les mécanismes sous-jacents des effets du stress psychologique sur l’inflammation entérique.
Premièrement, ils ont induit une colite dans un modèle murin de stress chronique (stress de contention) et observé une aggravation de l’inflammation intestinale. Le séquençage de l’ARN a révélé des changements frappants dans l’expression des gènes.
Les gènes associés à l’immunité de type 2 et aux peptides antimicrobiens étaient régulés à la baisse, tandis que les gènes associés aux MICI et les cytokines pro-inflammatoires étaient régulés à la hausse.
Notamment, le stress ressenti avant l’apparition de la colite a eu l’effet le plus puissant sur l’exacerbation de l’inflammation. Cela suggère que le stress pourrait préconditionner l’intestin pour une réponse inflammatoire accrue lors de rencontres ultérieures avec un déclencheur colitogène.
Séquençage d’ARN unicellulaire de plus de 23 000 clusters de différenciation 45 positifs (CD45+) les leucocytes du tissu colique des souris témoins et stressées ont identifié 13 types de cellules immunitaires uniques.
Chez les souris stressées, les lymphocytes T, les cellules lymphoïdes innées et les monocytes ou les macrophages avaient les gènes les plus différentiellement exprimés. De plus, l’équipe a constaté que les lymphocytes innés ou adaptatifs n’entraînaient pas de réponse inflammatoire de l’intestin au stress.
Par conséquent, les chercheurs se sont concentrés sur les cellules myéloïdes, en particulier les macrophages et les monocytes. Le sous-groupement des données a révélé trois sous-ensembles de monocytes (Mono 1-3) et deux de macrophages (Mac 1-2).
L’analyse de la trajectoire pseudo-temporelle a indiqué une accumulation de monocytes chez les souris stressées. Appauvrissement des souris du motif CC récepteur de chimiokine 2-positif (CCR2+) les monocytes les protégeaient de l’exacerbation de la colite induite par le stress.
En outre, les monocytes producteurs de facteur de nécrose tumorale (TNF) étaient fortement accumulés dans le côlon de souris stressées. La neutralisation du TNF par un anticorps monoclonal (mAb) a protégé les souris de l’effet médié par le stress.
Ensuite, les chercheurs ont suivi la transmission du stress psychologique du cerveau à l’intestin. Le stress de contention chez les souris a augmenté de manière significative les taux sériques de corticostérone et de noradrénaline.
L’équipe a inhibé l’induction par le cerveau de la libération de corticostérone surrénale, ce qui a diminué les niveaux de corticostérone et rendu les souris résistantes aux effets du stress de contention sur la colite.
De même, la surrénalectomie ou l’inhibition de la signalisation du récepteur des glucocorticoïdes (GR) a empêché l’exacerbation induite par le stress de la colite.
Les chercheurs ont émis l’hypothèse que la signalisation GR dans les cellules myéloïdes était responsable des effets médiés par le stress sur les MICI. Néanmoins, les souris sans gène GR, membre 1 du groupe C de la sous-famille des récepteurs nucléaires 3 (Nr3c1), dans les cellules myéloïdes étaient sensibles aux effets de stress similaires à leurs témoins de même portée, suggérant un résultat indirect des glucocorticoïdes sur les monocytes.
Ensuite, l’équipe a étudié si le stress psychologique chronique avait un impact sur les cellules du système nerveux entérique (ENS). À cette fin, Nr3c1 a été supprimée des neurones entériques et de la glie. Cela a protégé les souris de l’impact de la colite induit par le stress et a empêché l’accumulation de monocytes.
Ces résultats suggèrent collectivement que l’ENS pourrait être un relais entre les glucocorticoïdes et la réponse inflammatoire intestinale.
Ensuite, le séquençage de l’ARN à noyau unique des neurones entériques et de la glie a été effectué, et des grappes d’approximation et de projection multiples uniformes (UMAP) ont été identifiées.
L’analyse de sous-clustering a révélé quatre états transcriptionnels uniques. Un état, appelé glie entérique associée au stress psychologique (eGAPS), était exclusif aux conditions de stress.
Les souris dépourvues de cellules gliales entériques étaient résistantes aux effets du stress sur la colite. De plus, l’ablation de la glie a également empêché l’accumulation de monocytes dans le côlon. Ensuite, l’équipe a généré et analysé une carte d’interaction par paires basée sur des transcriptomes à noyau unique et à cellule unique, qui a montré plusieurs interactions hypothétiques entre les cellules myéloïdes du côlon et eGAPS.
L’équipe s’est concentrée sur les interactions entre le cluster Mono1 et eGAPS en raison de la forte Tnf expression dans ces monocytes. Facteur de stimulation des colonies 1 (Csf1) a été l’un des médiateurs de cette interaction.
De plus, Csf1 l’expression était élevée dans la glie entérique lors du stress. Colique haut Csf1 l’expression dépendait de la signalisation ENS GR car Nr3c1 suppression émoussée Csf1 induction au stress.
La neutralisation de la protéine CSF1 avec un mAb a conféré une résistance aux effets du stress sur la colite. Ensuite, les chercheurs ont étudié le compartiment neuronal de l’ensemble de données ENS à noyau unique.
Les sous-ensembles nitrergiques et cholinergiques de neurones matures étaient sous-représentés dans le groupe stressé, alors que les précurseurs étaient enrichis. Cela impliquait que le stress augmentait les neurones de type précurseur tout en réduisant les neurones matures.
D’autres expériences ont suggéré que le stress induit une transition vers un phénotype moins différencié et une diminution des neurones cholinergiques et nitrergiques, entraînant une dysmotilité.
Les profils d’expression des neurones entériques immatures et matures ont été comparés. Facteur de croissance transformant bêta 2 (Tgfb2) était significativement associé à l’état précurseur.
L’utilisation d’un anticorps neutralisant le TGF-β a empêché la transition et restauré la motilité intestinale chez des souris stressées. Enfin, les chercheurs ont exploré la relation entre le stress psychologique, l’inflammation intestinale et la dysmotilité chez les patients humains atteints de MICI.
Les patients souffrant de stress psychologique chronique élevé présentaient un risque significativement élevé de développer une MII par rapport à ceux sans stress.
Le stress psychologique était également lié à un post-diagnostic de MII plus grave. Les leucocytes, y compris les monocytes, étaient augmentés chez les patients stressés. Les patients stressés étaient plus susceptibles de signaler une insatisfaction vis-à-vis des habitudes intestinales et une obstipation, de développer un iléus et de nécessiter une intervention chirurgicale. L’équipe a cherché à savoir si ces changements étaient généraux ou spécifiques aux patients atteints de MICI.
Ils ont étudié des populations de la biobanque du Royaume-Uni (UK) qui étaient exemptes de maladie ou des patients atteints du syndrome du côlon irritable ou d’une maladie extra-intestinale (arthrite rhumatoïde).
Ils ont identifié que la dysmotilité était associée au stress dans toutes les populations, mais des marqueurs inflammatoires élevés et une accumulation de monocytes n’ont été observés que dans le contexte d’une maladie intestinale.
conclusion
Les auteurs ont identifié des événements cellulaires et moléculaires reliant la perception du stress à l’aggravation de l’inflammation intestinale.
Dans l’ensemble, l’étude a fourni une base mécaniste pour les effets cérébraux sur l’inflammation périphérique et a identifié l’ENS comme un relais entre le stress psychologique et l’inflammation intestinale, suggérant que la gestion du stress pourrait s’avérer utile dans les soins des MII.
