Pendant plus de deux décennies, Susan Bellis, Ph.D., chercheuse à l’Université de l’Alabama à Birmingham, a étudié comment l’ajout d’acide sialique à diverses protéines augmente la résistance au cancer et l’oncogénicité.
L’une des enzymes qui transfère l’acide sialique aux glycoprotéines cibles est ST6Gal-I, et elle a attiré une attention accrue dans le domaine du cancer ces dernières années. ST6Gal-I est régulé positivement dans le cancer du sein, les gliomes, le cancer du pancréas, le cancer de la prostate et le cancer de l’ovaire, et il joue un rôle clé dans la progression tumorale et les métastases.
La métastase est la propagation d’une tumeur à d’autres parties du corps, par la migration de cellules tumorales. Les cellules se déplacent grâce à la mécanique de l’adhésion cellulaire – ; les intégrines de la membrane cellulaire peuvent se fixer à une surface, agissant comme de minuscules ancres. Le cytosquelette de la cellule pousse alors l’avant de la cellule vers l’avant pour établir de nouvelles ancres, et les ancres maintenant arrière lâchent prise. Une telle mobilité cellulaire est vitale dans l’embryogenèse, le développement et la cicatrisation des plaies. Cependant, dans le cancer, la migration cellulaire peut être mortelle.
La chercheuse de l’UAB Alexa Mattheyses, Ph.D., est capable d’étudier directement la mécanique de l’adhésion cellulaire, en utilisant des sondes d’attache à jauge de tension d’ADN affichant un ligand d’intégrine et attachées à une surface de lamelle. Lorsqu’une cellule se lie à la sonde de tension et exerce une force, le duplex d’ADN se sépare, générant un signal fluorescent dont les modifications sont surveillées par une microscopie à fluorescence sophistiquée. Il y a deux ans, le laboratoire Mattheyses a montré que l’activation du récepteur du facteur de croissance épidermique, ou EGFR, par son ligand – ; facteur de croissance épidermique, ou EGF – ; modulé les forces d’intégrine et atténué le seuil mécanique pour la tension d’intégrine et la formation d’adhérences focales. Les adhérences focales sont les liaisons mécaniques, les ancres, à la matrice extracellulaire à l’extérieur de la cellule. Ils sont également le lieu de transmission des forces mécaniques et des signaux de régulation. Un récepteur de surface cellulaire comme l’EGFR transfère un signal de son ligand externe à l’intérieur de la cellule.
Les laboratoires Mattheyses et Bellis ont collaboré pour étendre leurs travaux sur l’EGFR en examinant l’effet de l’ajout d’acide sialique à l’EGFR sur la mécanique cellulaire. Dans une étude publiée dans le Journal de chimie biologique qui comprenait des tests de trois types de cellules cancéreuses humaines, ils rapportent que la sialylation médiée par ST6Gal-I de l’EGFR module la mécanique cellulaire et améliore l’invasion par les cellules cancéreuses.
« Compte tenu de l’impact généralisé de la sialylation et de la valeur pronostique de l’expression de ST6Gal-I, une meilleure compréhension de la façon dont la sialylation médiée par ST6Gal-I modifie la mécanique cellulaire pourrait ouvrir la porte à une nouvelle gamme de traitements contre le cancer », a déclaré Mattheyses. « Nos résultats aident à combler le fossé mécaniste dans le domaine, tout en démontrant la valeur potentielle de la mécanosignalisation oncogénique en tant que cible thérapeutique. »
Cliniquement, une sialylation accrue des glycoprotéines a été associée à la carcinogenèse, et ST6Gal-I favorise les caractéristiques vitales du cancer telles que l’auto-renouvellement, l’invasivité, le potentiel prolifératif et la résistance à la mort cellulaire. Alors que les changements mécaniques dans les cellules et les tissus contribuent également à la malignité et aux métastases, les mécanismes sous-jacents par lesquels ces changements favorisent le cancer sont restés sous-étudiés. »
Alexa Mattheyses, Ph.D., chercheuse, UAB
Les chercheurs de l’UAB ont utilisé des cellules rénales de primate comme système de banc d’essai et trois types de cellules cancéreuses humaines. Dans les cellules avec peu ou pas de ST6Gal-I, ils ont introduit et surexprimé l’enzyme. Dans les cellules qui exprimaient ST6Gal-I, ils ont renversé l’expression. Ils ont ensuite comparé les cellules surexprimant et mal exprimant, en utilisant des attaches à jauge de tension d’ADN et une microscopie à fluorescence.
Ils ont découvert que la surexpression de ST6Gal-I favorisait la propagation cellulaire et la maturation de l’adhérence focale d’une manière dépendante de l’EGFR activé. Les historiques de force des cellules, tels que rapportés par les attaches d’ADN, ont montré que la surexpression de ST6Gal-I entraînait une augmentation de la génération de tension par les intégrines. Les tests classiques de biologie du cancer ont montré que la surexpression de ST6Gal-I améliorait la migration, l’invasion, la prolifération et la survie de la mécanosignalisation.
Les chercheurs ont également examiné les cascades de signalisation EGFR en aval qui pourraient réguler les résultats mécaniques ou les altérations de la morphométrie cellulaire, qui est l’analyse quantitative de la forme. Ils ont constaté que les changements dans les propriétés mécaniques des cellules – ; tels que la tension d’intégrine, la nucléation d’adhésion focale et la promotion de la zone de propagation cellulaire – ; dépendait de la voie de la kinase régulée par le signal extracellulaire, ou ERK. En revanche, les augmentations de la migration, de l’invasion, de la prolifération et de la survie cellulaires ont été contrôlées via la cascade phosphoinositide 3-kinase-Akt sérine/thréonine kinase, ou AKT.
Ils ont également découvert qu’une activité ST6Gal-I élevée entraînait une rétention soutenue de la membrane EGFR, ce qui en faisait un régulateur clé de la mécanique cellulaire.
« Nos résultats suggèrent un nouveau mécanisme dépendant de la sialylation orchestrant la mécanique cellulaire et améliorant la motilité cellulaire via la signalisation EGFR », a déclaré Mattheyses.
