Dans une étude récente publiée par Nature Communications, des chercheurs ont découvert une méthode jusqu’alors inconnue par laquelle les récepteurs androgènes activés par les androgènes (AR) augmentent l’expression de la fucosyltransférase 4 (FUT4), qui favorise le caractère invasif du mélanome en interférant avec les jonctions adhérentes (AJ).
Étude: Les androgènes favorisent le caractère invasif du mélanome et la propagation métastatique en induisant une fucosylation tumorigène. Crédit image : Image Point Fr/Shutterstock.com
Sommaire
Arrière-plan
L’incidence du mélanome et les taux de mortalité sont plus élevés chez les hommes que chez les femmes, et les hormones sexuelles jouent un rôle crucial dans la biologie et la progression de la maladie. Des études ont démontré que les androgènes et leurs récepteurs ont des fonctions tumorigènes dans le mélanome, bien que les processus sous-jacents soient mal compris.
Les hommes atteints d’un mélanome avancé ont généralement des résultats cliniques inférieurs. Les hormones sexuelles, telles que la signalisation du récepteur des œstrogènes couplés aux protéines G (GPER), inhibent le développement de la tumeur et stimulent l’efficacité du blocage des points de contrôle immunitaires anti-programmés de la mort des cellules mortelles 1 (anti-PD-1) dans un modèle de souris femelle.
La fucosylation globale est perturbée à mesure que le mélanome progresse, affectant la motilité cellulaire et le traitement de l’acide ribonucléique (ARN).
À propos de l’étude
Dans la présente étude, les chercheurs ont étudié les façons dont la fucosylation régulée par les hormones sexuelles conduit à des résultats très médiocres chez les patients masculins atteints de mélanome.
Les chercheurs ont étudié les effets des récepteurs androgènes induits par les androgènes et actifs sur le plan transcriptionnel sur la biologie et la tumorigénicité du mélanome. Ils se sont concentrés sur la voie de signalisation AR-FUT4 et son rôle dans les conséquences biologiques liées au sexe masculin dans le mélanome.
Ils ont confirmé la présence d’un élément putatif de réponse aux androgènes (ARE) dans la région du promoteur 5′ de FUT4 et ont créé des constructions de promoteurs mutants.
Les chercheurs ont en outre confirmé la modulation de l’axe du récepteur androgène-fucosyltransférase-4 des voies de signalisation cellulaire dans le mélanome en créant des contrôles de vecteur vide (EV) ou des cellules de mélanome surexprimant la fucosyltransférase 4 (FUT4-OE).
Ils ont effectué un profilage phosphoprotéomique de vecteurs vides et de cellules surexprimant FUT4 traitées ou non avec Ari, suivi d’une analyse comparative en plusieurs étapes. L’étude visait à comprendre comment les AR régulent les gènes de la machinerie de fucosylation et leur importance dans la biologie du mélanome.
L’équipe a découvert 368 protéines distinctes (désignées par 484 protéines phosphopeptidiques) qui étaient diminuées de ≥ 2,0 fois dans les cellules vectorielles vides WM793 traitées par ARi (protéines phosphopeptidiques réduites en ARi).
Ils ont ensuite classé les phosphopeptides comme ceux que la surexpression de FUT4 pourrait restaurer (molécules effectrices basées sur AR-FUT4, n = 95) et ceux non restaurés par la surexpression de la fucosyltransférase-4 (« molécules effectrices basées sur AR et indépendantes de FUT4, n = 241).
Les chercheurs ont effectué une analyse plus approfondie de la voie d’ingéniosité (IPA) sur 141 signatures régulées à la baisse ou à la hausse de l’axe 4 du récepteur androgène-fucosyltransférase-4 dans les cellules WM1366 et WM793.
Ils ont mesuré les contacts entre la β-caténine, la N-cadhérine et la δ1-caténine, acteurs primaires des jonctions adhérentes cytoplasmiques. Ils ont réalisé des expériences de prolifération et de motilité pour confirmer les résultats phosphoprotéomiques et déterminer l’effet de la signalisation AR-FUT4-AJ sur la biologie du mélanome.
L’équipe a également étudié si FUT8 contribuait aux effets de motilité provoqués par FUT4. Ils ont également évalué l’expression de l’AR et ses relations avec les effecteurs en aval dans des échantillons de mélanome humain.
Résultats
Les chercheurs ont découvert une méthode par laquelle les récepteurs androgènes activés par les androgènes augmentent l’expression de FUT4, ce qui favorise le caractère invasif du mélanome en interagissant avec les AJ. FUT4 est une cible transcriptionnelle essentielle de l’AR, perturbant les complexes d’adhésion cellule-cellule dans le mélanome.
Les métastases du mélanome médiées par AR-FUT4 nécessitent L1CAM, un effecteur en aval fucosylé par FUT4. L’analyse des puces à ADN tumorales et de l’expression génique a révélé que la signalisation AR-FUT4-L1CAM-AJs est associée au stade clinique chez les patients atteints de mélanome.
Les chercheurs ont découvert que la fucosylation régulée par les hormones sexuelles entraîne les mauvais résultats observés chez les patients masculins atteints d’un mélanome.
Le mécanisme montre que la signalisation des androgènes ou de ses récepteurs influence la malignité du mélanome en augmentant le potentiel invasif et métastatique par fucosylation tumorigène.
Androgène/AR régule la fucosylation cellulaire dans le mélanome, avec des sites de liaison AR trouvés dans quatre gènes (FUT4, FUT1, SLC35C2 et FUK). La stimulation androgène provoque une régulation négative de FUK tandis que FUT4 régule positivement, indiquant que l’AR module l’expression de FUK et FUT4 dans les cellules de mélanome.
Les chercheurs ont découvert que 2FF et FUT4-OE réduisent et favorisent la motilité des cellules de mélanome, mais que l’expression ectopique de FUT4 rétablit le potentiel invasif ARi-supprimé. Les niveaux de FUT4 sont plus élevés dans les lésions métastatiques que dans les tissus originaux du mélanome.
Ils ont identifié L1CAM comme une cible essentielle pour le caractère invasif du mélanome induit par l’axe AR-FUT4. Les lignées cellulaires surexprimant FUT4 ont produit plus de protéines fucosylées que les lignées cellulaires knockdown de FUT4.
La stimulation par la DHT a augmenté de manière significative la fucosylation de L1CAM, et l’inactivation ou la surexpression de FUT4 a entraîné des niveaux cellulaires inférieurs ou supérieurs de L1CAM fucosylée. La suppression de L1CAM a inhibé la motilité du mélanome induite par la DHT ou la FUT4.
Les niveaux d’AR étaient plus élevés dans les tumeurs métastatiques des patients de sexe masculin, tout comme l’AR activé. L’analyse de segmentation unicellulaire a révélé que les lésions métastatiques comprenaient moins de cellules activées à AR élevé que les tumeurs initiales, démontrant l’implication de l’AR dans la promotion des tumeurs, en particulier chez les patients masculins atteints de mélanome.
Conclusion
Les résultats de l’étude ont montré que la signalisation déclenchée par les androgènes est essentielle dans le mélanome, ciblant spécifiquement AR/FUT4 et ses effecteurs.
Il soutient l’utilisation d’antagonistes des AR pour traiter les mélanomes et conseille d’utiliser des indicateurs basés sur les androgènes et la fucosylation pour stratifier le traitement.
L’activation de l’AR améliore FUT4 tumorigène, entraînant de pires résultats cliniques chez les patients de sexe masculin. Le travail relie également le répertoire transcriptionnel de l’AR à la fucosylation des protéines oncogènes, qui favorise le caractère invasif du mélanome dans les mélanomes sensibles aux androgènes.
