Un chercheur de l'Institut Glenn Biggs pour la maladie d'Alzheimer et les maladies neurodégénératives de l'UT Health San Antonio a reçu une subvention de 402 500 $ sur deux ans du Cure Alzheimer's Fund pour étudier comment la microglie, les cellules immunitaires résidentes du cerveau, pourrait paradoxalement contribuer à la propagation des formes toxiques de protéine tau dans la maladie.
Sarah C. Hopp, PhD, professeure agrégée de pharmacologie au Biggs Institute et au South Texas Alzheimer's Disease Research Center, ainsi que son laboratoire ont joué un rôle déterminant dans la découverte du comportement des microglies. UT Health San Antonio est le centre de santé universitaire de l'Université du Texas à San Antonio.
À partir de ce mois-ci, le laboratoire de Hopp testera l'hypothèse selon laquelle l'absorption microgliale de la protéine Tau est un mécanisme clé conduisant à sa propagation dans le cerveau et que des voies moléculaires spécifiques déterminent si ce processus protège ou endommage les neurones. Le Cure Alzheimer's Fund, également connu sous le nom de CureAlz, est une organisation à but non lucratif qui finance la recherche « ayant la plus grande probabilité de prévenir, ralentir ou inverser la maladie d'Alzheimer ».
Un article décrivant la prochaine étude de Hopp publiée sur le site Web CureAlz, intitulé « Comment les microglies contribuent-elles à la propagation de la pathologie Tau dans la maladie d'Alzheimer ? », indique que même si les agrégats tau sont une caractéristique déterminante de la maladie d'Alzheimer et suivent de près la perte de cellules cérébrales, les problèmes de mémoire et le déclin cognitif, on ignore encore beaucoup de choses sur la façon dont ils se propagent ou sur le rôle que joue le système immunitaire du cerveau dans le processus.
Il existe des preuves, dit-on, que les formes toxiques de Tau, devenues « mal repliées » ou dysfonctionnelles, agissent comme une « mauvaise influence ».
« Lorsqu'ils rencontrent des protéines tau saines à proximité, ils provoquent également un mauvais repliement de celles-ci, déclenchant une réaction en chaîne qui se propage d'une région du cerveau à l'autre », selon l'article. « Les microglies… sont parmi les premières à rencontrer ces « graines » toxiques de tau. Normalement, les microglies protègent le cerveau en éliminant les débris et en aidant à réparer les dommages. Mais des preuves de plus en plus nombreuses suggèrent que les microglies pourraient également contribuer à la propagation de la protéine Tau en engloutissant la protéine Tau mal repliée et en la libérant par inadvertance, amplifiant ainsi ses effets nocifs. »
Les microglies stressées peuvent libérer des toxines
L'article note que l'équipe de Hopp a déjà identifié la machinerie cellulaire qui permet à la microglie d'internaliser la tau et a cartographié les points de contrôle qui déterminent si la microglie réussit à la détruire ou à la relâcher dans le cerveau – constatant que seulement environ un quart des microglies absorbent la tau mal repliée.
L'équipe a également découvert que cette sous-population exprime un ensemble unique de gènes liés à l'endocytose (le processus par lequel les microglies engloutissent le tau), au stress dans les centres de recyclage des cellules (lysosomes) et à la migration.
Ces changements suggèrent que lorsque les microglies ingèrent trop de tau, leur capacité à la digérer correctement se décompose, ce qui les amène à libérer des signaux inflammatoires et éventuellement à propager la tau au lieu de l'éliminer, indique le document.
Des expériences supplémentaires ont confirmé ce schéma : au début, les microglies réduisaient l'accumulation de tau, mais au fil du temps, le stress dans leurs lysosomes les a amenés à libérer des « graines » de tau qui pourraient propager davantage la pathologie.
L’équipe a également découvert que le récepteur LRP1 (pour protéine 1 liée au récepteur des lipoprotéines de faible densité) est essentiel à l’absorption de la protéine tau, car l’élimination de LRP1 réduit considérablement la quantité de protéine tau internalisée par les microglies.
Pris ensemble, ces résultats suggèrent que même si les microglies aident initialement à protéger le cerveau en éliminant la protéine tau, un stress prolongé ou des vulnérabilités génétiques peuvent transformer ce processus de protection en un processus qui aggrave la maladie, indique l'article.
La nouvelle mission de l'équipe Hopp
L'équipe de Hopp poursuivra trois objectifs complémentaires :
- Identifiez ce qui rend certaines microglies plus susceptibles d’engloutir la protéine Tau que d’autres – En utilisant une cartographie avancée de l'expression génique, des microglies dérivées de cellules souches humaines et des tissus cérébraux post-mortem de la maladie d'Alzheimer, ils définiront « l'empreinte digitale » distincte de ces cellules engloutissant la protéine tau. Cela aidera à révéler quelles caractéristiques cellulaires ou quels signaux environnementaux poussent les microglies vers ce rôle spécialisé.
- Étudiez comment les microglies passent du statut de nettoyeurs de tau à celui d’épandeurs de tau – L’équipe se concentrera sur deux processus : la migration microgliale et le système lysosomal ou de recyclage pour identifier quand et comment les rôles protecteurs des microglies se dégradent. Comprendre cette transition pourrait découvrir de nouveaux points d’intervention pour préserver une fonction microgliale saine.
- Testez si l’absorption de la protéine Tau via le récepteur LRP1 est essentielle à la progression de la maladie – En utilisant des souris conçues pour avoir des microglies dépourvues de LRP1, ils détermineront si le blocage de cette voie ralentit ou empêche la propagation de la protéine Tau dans les régions cérébrales connectées.
« Ensemble, ces études clarifieront si les microglies agissent comme des barrières ou des accélérateurs dans la cascade de la maladie d'Alzheimer », conclut l'article. « En identifiant les commutateurs moléculaires qui contrôlent ce processus, les travaux du Dr Hopp pourraient ouvrir la porte à de nouveaux traitements visant à maintenir les microglies dans leur mode protecteur – en éliminant les protéines toxiques plutôt qu'en les aidant à se propager.
