Une étude de recherche sur le cancer de Ludwig a identifié un mécanisme clé par lequel les cancers ovariens avancés suppriment les réponses immunitaires anti-tumorales et résistent aux immunothérapies. Dirigé par Ludwig Princeton de Lydia Lynch et rapporté dans le numéro actuel de Immunologie scientifiqueL'étude détaille comment l'ascite produite par des liquides en grande quantité car le cancer de l'ovaire se propage des ovaires dans l'abdomen et ses organes sabotages des lymphocytes cytotoxiques, une classe de cellules immunitaires qui tuent les cellules cancéreuses.
« Bien que le liquide ascite soit connu depuis longtemps pour être immunosuppresseur, il n'a pas été clair ce qui lui donne précisément cette propriété », a expliqué Lynch. « Nous avons découvert grâce à l'analyse à grande échelle des blocs de construction métaboliques et des sous-produits dans l'ascite que certains types de graisses ou de lipides, trouvés à des niveaux élevés dans les cellules fluide de trois types T et des cellules T cytotoxiques. Nos études identifient également un mécanisme d'importation lipidique que les cellules NK ont été ciblées que les cellules nk Immunothérapie contre le cancer de l'ovaire. «
En raison de l'imprécision des symptômes et du manque de tests de dépistage fiables, plus de 70% des femmes ont déjà une maladie métastatique au moment où ils sont diagnostiqués avec un cancer de l'ovaire séreux de haut grade (HGSOC). Cela explique en partie en partie pourquoi seulement 10 à 15% des patients HGSOC évalués dans les essais cliniques ont répondu au blocage du point de contrôle immunitaire, un type d'immunothérapie qui stimule une assaut de lymphocytes T sur les tumeurs.
Les cellules NK infiltrent également les tumeurs et sont considérées comme des candidats attrayants pour les immunothérapies cellulaires, dans lesquelles les cellules immunitaires prises pour un patient sont cultivées en laboratoire et réinfectées pour le traitement du cancer. Contrairement aux cellules T, qui sont très spécifiques dans leur ciblage des cellules malignes et doivent être soigneusement sélectionnées pour être des agents de thérapie efficaces, les cellules NK sont des généralistes lorsqu'il s'agit de tuer les cellules cancéreuses. Ils sont également moins susceptibles que les cellules T de provoquer des réactions auto-immunes dangereuses. Mais les cellules NK ont tendance à souffrir d'un dysfonctionnement métabolique aigu chez les patients cancéreux, ce qui compromet leur efficacité thérapeutique.
Dans la présente étude, Lynch et ses collègues, y compris le premier auteur, Karen Slattery de Trinity College Dublin, et l'auteur principale Marcia Haigis de Ludwig Harvard-First ont examiné les lymphocytes cytotoxiques isolés de tumeurs primaires et métastatiques chez les patients et ont découvert que tous les sous-types étaient fonctionnellement glissés. Notamment, tous avaient tendance à produire des niveaux très faibles de perforine et de granzyme B, des molécules qui, respectivement, perforent les trous dans les cellules ciblées et les conduisent à la mort programmée.
Les chercheurs ont ensuite exploré les causes potentielles du dysfonctionnement des cellules NK. Une analyse à grande échelle des sous-produits métaboliques et des blocs de construction dans l'ascite obtenus à partir de patients HGSOC non traités a révélé que le liquide est riche en nutriments, comme les acides aminés et le glucose – qui sont nécessaires pour la fonction des lymphocytes – ainsi que les graisses.
Après avoir examiné et exclu d'autres causes potentielles de dysfonctionnement des cellules NK dans l'ascite, les chercheurs ont examiné si les facteurs métaboliques pourraient expliquer le phénomène. Leurs expériences ont révélé que les graisses jouent un rôle central dans le dysfonctionnement des cellules immunitaires observé.
Les cellules NK, ont-ils trouvées, sont si dépassées par l'afflux de certains types de lipides dans l'ascite – en particulier un métabolite connu sous le nom de phosphatidylcholine (36: 1) – qu'ils deviennent incapables de manipuler, de stockage et de traitement des graisses. Ce dysfonctionnement, à son tour, sape leur capacité à prendre et à utiliser les acides aminés et le glucose. Carouillé de ces nutriments critiques, les cellules NK éteignent leur production de facteurs immunitaires stimulants comme l'IFNγ et le TNFα et ont arrêté leur machinerie de tueurs de cellules.
Lynch et ses collègues rapportent que ces dysfonctionnements pourraient être inversés en épuisant les lipides de l'ascite. Cela a rétabli la capacité des cellules NK à importer du glucose, à exprimer le granzyme B, à produire IFNγ et à TNFα et à tuer les cellules cancéreuses. D'autres types de lymphocytes cytotoxiques ont également produit plus de granzyme B lorsque les lipides ont été épuisés à partir de l'ascite, ce qui suggère que les lipides peuvent être plus généralement responsables des propriétés immunosuppressives de l'ascite.
Les chercheurs ont également identifié un transporteur de lipides, Scarb1, qui s'exprime à des niveaux élevés à la surface des cellules NK exposées au fluide ascite et joue un rôle clé dans leur dysfonctionnement. Ils montrent dans les expériences de culture cellulaire que le blocage de l'importation des lipides par Scarb1 restaure l'absorption des nutriments vitaux et stimule la fonction cytotoxique des cellules NK même lorsqu'elles sont baignées dans une ascite maligne.
« Comprendre comment l'ascite affecte la réponse immunitaire au cancer de l'ovaire devrait être d'une grande valeur pour le domaine », a déclaré Lynch. « Nous pouvons désormais tester diverses stratégies pour cibler l'importation des lipides par les cellules immunitaires pour voir si l'une d'entre elles pourrait restaurer l'immunité anti-tumorale ou améliorer l'efficacité de l'immunothérapie chez les patients atteints de cancer de l'ovaire. »
Cette étude a été soutenue par le Ludwig Institute for Cancer Research, le Ludwig Center de Harvard, le Irish Cancer Society, The US National Institutes of Health, Science Foundation Ireland, The Ireland East Hospital Group, National Maternity Hospital Foundation, The Glenn Foundation for Medical Research, American Association for Cancer Research et The Company of Biologists.
Lydia Lynch est membre à part entière de la branche de Princeton du Ludwig Institute for Cancer Research et professeur au Département de biologie moléculaire de l'Université de Princeton.
