L'adénocarcinome œsophagien (EAC), l'une des deux principales formes de cancer de l'œsophage, est le sixième cancer le plus mortel dans le monde pour lequel il n'existe aucune thérapie ciblée efficace. Les patients doivent s'appuyer sur la chimiothérapie en tant que norme de soins, qui est lancée avant les interventions chirurgicales en tant que soi-disant « chimiothérapie néoadjuvante » (NACT) dans l'espoir de rétrécir ou de contrôler les tumeurs. Cependant, la plupart des patients deviennent résistants à certains NACT, conduisant à de mauvais résultats.
Étant donné le manque total d'alternatives thérapeutiques, de répondants et de non-répondants, continuez à recevoir l'une des chimiothérapies disponibles sans savoir si cela fonctionnera. Même chez les répondeurs, la chimiothérapie de choix peut ne pas empêcher complètement leurs tumeurs de progresser et de métastaser, et elle peut avoir des effets secondaires toxiques sur le corps. La disponibilité d'un modèle d'oncologie de précision personnalisé et spécifique au patient qui peut prédire avec précision la réponse d'un patient aux différents NACT en temps opportun est un besoin critique non satisfait.
Les chercheurs avaient cultivé des «organoïdes» dits de cellules EAC biopsiées, qui sont des mini-organes œsophagiens 3D formés avec des cellules souches spécifiques aux tissus qui présentent des caractéristiques critiques de la doublure épithéliale œsophagienne. Cependant, ceux-ci manquent de composants importants du microenvironnement tumoral spécifique d'un patient (TME), tels que les fibroblastes stromaux et les fibres de collagène, et donc, ils ne montrent pas les mêmes réponses aux NACT que les tumeurs réelles.
Maintenant, une collaboration de recherche dirigée par Donald Ingber, MD, Ph.D., directrice fondatrice du Wyss Institute for Biological Ingénierie à l'Université Harvard et Lorenzo Ferri, MD, qui dirige la division de Thoracic et Upper Gastrrotestinal Surgery du McGill University Health Center à Montreal, a progressé une solution de médecine personnalisée avec le potentiel d'améliorer la chimiothérapie pour les patients EAC pour les patients EAC.
Les chercheurs ont exploité la technologie de culture microfluidique de la puce d'organes humains du WYSS Institute et l'ont utilisé pour co-culturer les organes EAC à côté de cellules stromales isolées des mêmes biopsies que l'équipe McGill obtenue auprès de patients atteints de CAC dans une étude de cohorte clinique pour créer des modèles de puces de cancer à inclusion de TME spécifiques au patient. En récapitulant une partie de la complexité inhérente à la TME in vitrol'équipe a pu prédire les réponses tumorales des patients au NACT standard beaucoup plus précisément que les modèles organoïdes 3D moins statiques et moins complexes. Étant donné que l'approche peut produire des résultats dans les 12 jours suivant le démarrage du modèle, il permet la stratification rapide des patients atteints de CAE dans les répondants et les non-répondants, et l'étude des NACT non standard en fonction de différents agents de chimiothérapie pour les patients résistants dans un délai cliniquement utile. Les résultats sont signalés dans Journal of Translational Medicine.
Cette approche centrée sur le patient s'appuie fortement sur nos succès antérieurs en utilisant la technologie des puces d'organes humains pour récapituler le TME de chaque patient cancéreux en dehors de son corps afin que nous puissions identifier la combinaison de médicaments qui fonctionnera le mieux pour ce très patient. Cette nouvelle façon d'approcher la médecine personnalisée pourrait être mise en œuvre dans des centres cliniques en se concentrant sur les soins des patients souffrant de nombreux types de cancer différents, comme celui dirigé par nos collaborateurs avec des patients atteints d'un cancer de l'œsophage. Peut-être tout aussi important, il peut également être utilisé comme lit d'essai préclinique pour innover dans le développement de thérapies ciblées par tumeur ou au stroma pour les patients cancéreux et permettre la découverte de biomarqueurs qui pourraient être utilisés pour surveiller et optimiser les effets des médicaments chez ces patients. «
Donald Ingber, MD, Ph.D., directeur fondateur du Wyss Institute for Biological Inspired Engineering à l'Université Harvard
Ingber est également le Judah Folkman Professeur de biologie vasculaire à la Harvard Medical School et à l'hôpital pour enfants de Boston et à Hansjörg Wyss Professeur d'ingénierie d'inspiration biologique à la Harvard John A. Paulson School of Engineering and Applied Sciences.
Modélisation des pathologies œsophagiennes
Les équipes d'Ingber et de Ferri ont déjà commencé à collaborer en 2023 dans une étude antérieure dans laquelle ils ont modélisé l'œsophage de Barrett dans une puce d'organe microfluidique avec un soutien vital par les National Institutes of Health (NIH) et Cancer Research UK. L'œsophage de Barrett peut être un précurseur malin de l'EAC, qui est considéré comme le résultat d'une série de changements pathologiques que la doublure épithéliale de l'œsophage inférieur est en cours. Ceux-ci commencent par l'inflammation, qui est le plus souvent induite par le reflux acide, continue via La transformation du tissu œsophagien en l'estomac hyper-proliférant et le tissu de type intestinal (œsophage de Barrett), pour finalement conduire à la conversion de ces cellules anormales très proliférantes en cellules cancéreuses. Surtout, ces changements malins sont non seulement entraînés par des processus moléculaires et cellulaires dans la muqueuse épithéliale de l'œsophage, mais aussi dans son « stroma » sous-jacent, qui est composé de cellules de fibroblastes qui communiquent avec les cellules cancéreuses par un échange constant de molécules, et il contient également des cellules immunitaires et des vestiges sanguins.
« Alors que dans nos travaux antérieurs, nous avons fidèlement récapitulé les stades antérieurs du processus pathologique potentiellement conduisant à l'EAC, à savoir l'œsophage de Barrett, dans notre nouvelle étude, nous avons rapidement été lancées à son résultat cancéreux », a déclaré le deuxième auteur Elee Shimshoni, Ph.D., qui était un boursier postdoctoral dans les deux études. « Ce n'est qu'en reconstituant les composants clés de la TME et en imitant certains de ses débits de liquide, qui sont normalement fournis par les cellules entourantes de liquide (liquide interstitiel) et à l'appui des vaisseaux sanguins, ont-nous pu obtenir une exposition aux médicaments physiologiquement pertinente, et pour prédire avec précision les réponses spécifiques au patient.
Des patients aux chips de cancer et dos
L'équipe a conçu sa puce EAC-imitage de TME en générant d'abord des organes EAC personnalisés à partir de biopsies qu'ils ont obtenus en endoscopiquement auprès de patients qui ont été récemment diagnostiqués avec EAC mais qui n'avaient pas encore été traités. Premier auteur Sanjima Pal, Ph.D. Et d'autres membres de l'équipe de Ferri au McGill University Health Care Center où Ferri traite les patients atteints d'un cancer de l'œsophage, avait maîtrisé la capacité de créer des organes œsophagiens assortis d'un patient avec une forte cohérence. Ensuite, l'équipe a retiré les organoïdes de la boîte de culture, les a brisés dans leurs cellules constituantes, a cultivé les cellules dans l'un des deux canaux parallèles à la parallèle d'une puce microfluidique de la taille d'un bâton de mémoire. et ajouté des fibroblastes associés aux tumeurs des mêmes patients à l'autre canal pour former un stroma tumoral adjacent. Les deux canaux sont séparés par une membrane poreuse, ce qui permet au cancer et aux tissus stromaux d'échanger librement les molécules comme ils le feraient dans une tumeur réelle. Enfin, les chercheurs ont augmenté un cocktail de chimiothérapie triplet à base de docétaxel dans les fluides nutritifs qui circulent à travers le canal stromal, en utilisant les concentrations de médicament et les temps d'exposition qui reproduisent un cycle de chimiothérapie chez les patients atteints de PAE.
Pour une cohorte de huit patients, tous les puces EAC ont prédit avec précision leurs réponses au NACT dans les 12 jours. Dans quatre des chips, la chimiothérapie a fait mourir les cellules EAC, tandis que dans les quatre autres jetons, les cellules EAC ont survécu à la chimiothérapie. Ces résultats étaient parfaitement corrélés avec les réponses des patients à la même chimiothérapie et à leurs taux de survie après une résection chirurgicale des tumeurs EAC.
Les autres auteurs de l'étude étaient Salvador Flores Torres, Mingyang Kong, Kulsum Tai, Veena Sangwan, Nicholas Bertos, Swneke Donovan Bailey et Julie Bérubé. Il a été financé par une subvention de reprogramming stromal de la recherche du cancer du Cancer UK Challenge (Stormage Cancer) qui a permis à un consortium de chercheurs, notamment Ingber et Ferri, de se concentrer sur le rôle de Stroma dans la pathologie de diverses maladies, ainsi que de la Fondation médicale du Montréal (LF), et une subvention d'impact du Département des programmes de recherche médicale dirigée par la défense-congression (Award # CA200572).
