La maladie est si rare et complexe que son acronyme est difficile à prononcer. Mais pour les nourrissons assez malchanceux pour naître avec cette maladie pulmonaire, l’issue est généralement fatale.
La maladie est appelée dysplasie capillaire alvéolaire avec désalignement des veines pulmonaires (ACDMPV). La recherche indique que la maladie est liée à des mutations du gène FOXF1. Dans le monde entier, les experts médicaux ont documenté environ 200 cas, mais un nombre inconnu de nourrissons est peut-être décédé sans que la maladie ne soit jamais diagnostiquée, selon l’Organisation nationale des maladies rares.
La maladie est causée par des variations génétiques qui empêchent la formation adéquate de vaisseaux sanguins dans les poumons. Quelques jours ou semaines après la naissance, les nourrissons deviennent bleus à cause du manque d’oxygène tandis que la pression artérielle augmente dans leurs poumons. Les quelques survivants le font en recevant des greffes pulmonaires extrêmement rares de la taille d’un nourrisson.
Maintenant, une étude menée par des experts de Cincinnati Children’s et de l’Université de Cincinnati rapporte avoir aidé des souris (avec une mutation FOXF1 identique aux patients humains ACDMPV) à survivre plus longtemps avec cette maladie mortelle en utilisant des nanoparticules de haute technologie pour délivrer un gène STAT3 dans les poumons pour stimuler la croissance des vaisseaux sanguins. STAT3 est une cible clé en aval de FOXF1, et sa délivrance peut corriger la déficience vasculaire chez les souris ACDMPV. Les détails ont été publiés en ligne le 11 juin 2021, dans la revue Circulation.
Si ces résultats peuvent être comparés à des études humaines dans les années à venir, les co-auteurs affirment que ce succès pourrait accélérer le rythme de développement d’autres thérapies à base de nanoparticules pour un large éventail de conditions.
Les porteurs de nanoparticules ont montré une toxicité minimale et ont accéléré le développement de nouvelles thérapies pour les cancers humains, le diabète et les troubles inflammatoires chroniques. Nous avons développé un système unique de délivrance de nanoparticules qui peut délivrer des gènes capables de stimuler la croissance des microvaisseaux dans le poumon du nouveau-né. Cette étude montre qu’une seule injection des nanoparticules avec le vecteur du gène STAT3 était suffisante pour augmenter la densité capillaire alvéolaire, prévenir les pressions artérielles excessivement élevées et améliorer considérablement la survie. »
Vlad Kalinichenko, MD, PhD, auteur principal de l’étude, membre du Center for Lung Regenerative Medicine and Perinatal Institute du Cincinnati Children’s
Sans traitement, environ 70 % des souris nées avec ACDMPV meurent dans les 28 jours suivant la naissance. Le nouveau traitement a réduit ce taux de mortalité à 35%, selon le premier auteur de l’étude, Fei Sun, PhD, membre du Center for Lung Regenerative Medicine du Cincinnati Children’s.
La thérapie génique mais pas l’édition de gènes
Contrairement aux thérapies de remplacement génique qui peuvent apporter des modifications permanentes au corps, cette approche à base de nanoparticules implique des matériaux qui ne restent pas dans le corps plus de sept jours. Et pourtant, chez les souris étudiées, un seul traitement tôt après la naissance était suffisant pour détourner tout un flux de problèmes à développement ultérieur qui surviennent avec l’ACDMPV.
La thérapie fonctionne en délivrant une nanoparticule fabriquée à partir de plusieurs polymères, d’acides gras et d’un peu de cholestérol qui porte le gène STAT3 non intégré, qui à son tour provoque la croissance des vaisseaux sanguins dans le tissu pulmonaire.
Kalinichenko et ses collègues ont observé les processus moléculaires impliqués dans le cadre de leurs études en cours sur le développement pulmonaire. La nanoparticule a été développée avec l’aide de Zicheng Deng et Andrew Dunn, qui sont des étudiants diplômés encadrés par Donglu Shi, PhD, du programme de science et génie des matériaux de l’Université de Cincinnati.
Avec plus de vaisseaux sanguins en place, les poumons du nouveau-né à croissance rapide se sont formés de manière plus proche de la normale, sans déclencher de dangereux signaux de « remodelage » moléculaire qui peuvent provoquer des malformations permanentes et la mort par insuffisance pulmonaire.
L’étude détaille comment le traitement a amélioré plusieurs mesures de la santé des poumons, du cœur et des vaisseaux sanguins, y compris les niveaux d’oxygénation artérielle, la pression artérielle dans le ventricule droit, le rapport entre le temps d’accélération pulmonaire et le temps d’éjection pulmonaire (PAT/PET), le diamètre du poumon artères et l’épaisseur de leurs parois.
Prochaines étapes
Beaucoup plus de travail doit être accompli avant que les nanoparticules puissent être essayées chez les nouveau-nés humains avec ACDMPV, y compris des tests de sécurité et déterminer si des traitements répétés seraient nécessaires.
Le programme de transplantation pulmonaire pédiatrique du Cincinnati Children’s, qui effectue des greffes sur certains des plus petits nourrissons, prévoit de continuer à travailler en étroite collaboration avec Kalinichenko et ses collègues au fur et à mesure que leurs études progressent. Certaines familles voyagent à travers le monde pour se faire soigner ici.
La source:
Centre médical de l’hôpital pour enfants de Cincinnati
Référence de la revue :
Soleil, F., et al. (2021) La livraison de nanoparticules de STAT3 soulage l’hypertension pulmonaire dans un modèle murin de dysplasie capillaire alvéolaire. Circulation. doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.121.053980.
