Depuis des décennies, les chercheurs travaillent à la mise au point de thérapies capables d'initier le système immunitaire à reconnaître et à attaquer les protéines à la surface des cellules tumorales. Cependant, le succès est limité en raison du défi technologique que représentent les thérapies d'ingénierie qui fournissent au système immunitaire une « formation » suffisamment spécifique pour identifier les néoantigènes d'un patient donné. Aujourd'hui, des chercheurs du Massachusetts General Hospital (MGH), membre fondateur du système de santé Mass General Brigham, ont évalué une thérapie néoantigène expérimentale et individualisée (INT), contenant des instructions codées par l'ARNm spécifique au patient que le système immunitaire peut utiliser pour cibler les cellules cancéreuses. Leurs résultats soulignent la sécurité, la faisabilité et la promesse thérapeutique de cette approche, qui a été désignée comme une avancée par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis pour accélérer la recherche clinique. L'étude a été publiée dans Découverte du cancerune revue de l'Association américaine pour la recherche sur le cancer.
Nous entrons dans une ère où nous disposons des outils nécessaires pour rendre les thérapies contre le cancer plus précises et plus personnalisées. Bien que cela puisse sembler de la science-fiction, nous avons montré que nous pouvons développer une thérapie néoantigène individualisée en exploitant les caractéristiques spécifiques de la tumeur et du type cellulaire d'un patient donné. Cette thérapie est à la fois sûre et immunogène, ce qui signifie que nous avons pu amplifier les réponses existantes et induire de toutes nouvelles réponses immunitaires durables.
Dr Justin Gainor, auteur correspondant, directeur de programme du Centre des cancers thoraciques du MGH
L'étude de phase 1 (NCT03313778), sponsorisée par Moderna, Inc., en collaboration avec Merck, connue sous le nom de MSD en dehors des États-Unis et du Canada, a évalué une nouvelle INT appelée mRNA-4157 (V940). L'essai a porté sur 16 patients, quatre atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules réséqué et 12 atteints d'un mélanome cutané réséqué. Les chercheurs ont effectué un séquençage génomique complet de la tumeur de chaque patient pour déterminer leurs principaux néoantigènes, dont jusqu'à 34 ont ensuite été codés dans chaque thérapie à base d'ARNm. Les thérapies et les vaccins qui utilisent l'ARNm peuvent produire des réponses immunitaires robustes et sont optimaux pour les thérapies anticancéreuses individualisées, car l'ARNm correspondant aux néoantigènes du patient peut facilement être inséré dans le système d'administration de la thérapie.
Au final, 12 patients ont terminé l’étude : deux patients n’ont pas pu être suivis, un a abandonné l’étude en raison d’un événement indésirable non lié au traitement par l’ARNm-4157 (V940) et un est décédé de causes non précisées plus d’un an après la fin du traitement. Le traitement par l’ARNm-4157 (V940) n’a pas été associé à une toxicité limitant la dose, à l’arrêt de l’étude ou à des événements indésirables graves chez aucun des patients. Les effets secondaires les plus fréquents comprenaient une fatigue légère, de la fièvre et une sensibilité autour du site d’injection.
Dans cette étude, les patients atteints de mélanome ont été traités à la fois par l'ARNm-4157 (V940) et par le pembrolizumab, un inhibiteur du point de contrôle immunitaire qui stimule l'activité anticancéreuse. Ces immunothérapies sont devenues de plus en plus importantes dans le traitement du cancer et peuvent être utilisées en association avec les INT pour augmenter encore la capacité du système immunitaire à déclencher une réponse durable au cancer. Le faible profil de toxicité de l'ARNm-4157 (V940) est particulièrement important car il pourrait aider à simplifier la combinaison des INT et d'autres immunothérapies.
L'analyse des patients par les chercheurs, réalisée avant et après le traitement, a montré que l'ARNm-4157 (V940) induisait de multiples formes de prolifération des lymphocytes T, à la fois seul et en association avec le pembrolizumab. Il est important de noter que la réponse des lymphocytes T aux néoantigènes s'est maintenue 30 semaines après le traitement, ce qui témoigne de l'impact potentiel à long terme de la thérapie. La FDA a accordé une désignation de thérapie révolutionnaire à l'étude de l'ARNm-4157 (V940) avec le pembrolizumab pour le traitement du mélanome, ce qui peut aider à accélérer le développement et l'examen du traitement. Les chercheurs cherchent également à faire progresser l'étude de l'INT dans le cancer du poumon non à petites cellules, le carcinome à cellules rénales, le carcinome urothélial et le carcinome épidermoïde cutané.
« L’engouement suscité par les thérapies immunitaires, y compris celle-ci, réside dans leur potentiel de durabilité », a déclaré Gainor. « Nous avons montré que cette INT était capable de générer de nouvelles réponses immunitaires contre les néoantigènes, et Il semble que ces réponses immunitaires se soient maintenues à des moments ultérieurs. La possibilité d'une réponse immunitaire précise et durable est l'un des aspects les plus intéressants des thérapies comme celle-ci. Cela pourrait ouvrir la voie à un nouveau paradigme thérapeutique pour les soins oncologiques, en particulier dans le cadre adjuvant.
