Le syndrome de Barth est une maladie métabolique rare chez les garçons causée par la mutation d'un gène appelé tafazzin ou TAZ. Il peut provoquer une insuffisance cardiaque potentiellement mortelle et affaiblit également les muscles squelettiques, affaiblit la réponse immunitaire et nuit à la croissance globale. Il n'y a pas de remède ou de traitement spécifique, mais de nouvelles recherches au Boston Children's Hospital suggèrent que la thérapie génique pourrait prévenir ou inverser la dysfonction cardiaque.
Les résultats, impliquant de nouveaux modèles murins de syndrome de Barth, ont été publiés aujourd'hui « Online First » par la revue Recherche sur la circulation.
En 2014, pour mieux comprendre le syndrome de Barth, William Pu, MD, et ses collègues du Boston Children's Hospital ont collaboré avec le Wyss Institute pour créer un modèle de «cœur sur une puce» battant du syndrome de Barth. Le modèle a utilisé des cellules du muscle cardiaque avec la mutation TAZ, dérivées des propres cellules cutanées des patients. Elle a montré que le TAZ est vraiment au cœur de la dysfonction cardiaque: les cellules du muscle cardiaque ne se sont pas assemblées normalement, les mitochondries à l'intérieur des cellules ont été désorganisées et le tissu cardiaque s'est contracté faiblement. L'ajout d'un gène TAZ sain a normalisé ces caractéristiques.
Mais pour vraiment capturer le syndrome de Barth et ses effets sur tout le corps, Pu et ses collègues avaient besoin d'un modèle animal. «Le modèle animal a longtemps été un obstacle sur le terrain», explique Pu, directeur de la recherche cardiovasculaire fondamentale et translationnelle chez Boston Children's et membre du Harvard Stem Cell Institute. « Les efforts pour fabriquer un modèle de souris en utilisant des méthodes traditionnelles ont été infructueux. »
Modélisation du syndrome de Barth chez la souris
Récemment, cependant, le laboratoire du groupe de Douglas Strathdee au Beatson Institute for Cancer Research au Royaume-Uni a surmonté le défi et créé des modèles animaux du syndrome de Barth. Dans de nouveaux travaux, Pu, son collègue de recherche Suya Wang, PhD, et ses collègues ont caractérisé ces souris « knockout », qui étaient de deux types. Dans l'un, le gène TAZ a été supprimé dans les cellules de tout le corps; dans l'autre, juste au cœur.
La plupart des souris avec la suppression de TAZ du corps entier sont mortes avant la naissance, apparemment à cause de la faiblesse des muscles squelettiques. Mais certains ont survécu, et ces souris ont développé une cardiomyopathie progressive, dans laquelle le muscle cardiaque s'élargit et perd sa capacité de pompage. Leurs cœurs présentaient également des cicatrices et, comme pour les patients humains atteints de cardiomyopathie dilatée, le ventricule gauche du cœur était dilaté et à parois minces.
Les souris dépourvues de TAZ uniquement dans leur tissu cardiaque, qui ont toutes survécu jusqu'à la naissance, ont présenté les mêmes caractéristiques. La microscopie électronique a montré que le tissu musculaire cardiaque était mal organisé, tout comme les mitochondries à l'intérieur des cellules.
Pu, Wang et ses collègues ont ensuite utilisé la thérapie génique pour remplacer TAZ, en injectant un virus modifié sous la peau (chez les souris nouveau-nées) ou par voie intraveineuse (chez les souris plus âgées). Les souris traitées avec des suppressions TAZ du corps entier ont pu survivre jusqu'à l'âge adulte. La thérapie génique TAZ a également empêché la dysfonction cardiaque et les cicatrices lorsqu'elle était administrée à des souris nouveau-nées, et inversé la dysfonction cardiaque établie chez les souris plus âgées – que les souris aient des suppressions TAZ du corps entier ou du cœur uniquement.
Faire entrer le gène
Des tests supplémentaires ont montré que la thérapie génique TAZ fournissait un traitement durable des cardiomyocytes et des cellules musculaires squelettiques des animaux, mais seulement quand au moins 70 pour cent des cellules musculaires cardiaques avaient absorbé le gène.
C'est là que réside le défi de traduire les résultats auprès des humains. Augmenter simplement la dose de thérapie génique ne fonctionnera pas: chez les grands animaux comme nous, de grandes doses risquent une réponse immunitaire inflammatoire dangereuse. Donner plusieurs doses de thérapie génique ne fonctionnera pas non plus.
« Le problème est que des anticorps neutralisants contre le virus se développent après la première dose », explique Pu. « Obtenir suffisamment de cellules musculaires corrigées chez l'homme peut être un défi. »
Le maintien des populations de cellules corrigées des gènes est un autre défi. Alors que les niveaux du gène TAZ corrigé sont restés assez stables dans le cœur des souris traitées, ils ont progressivement diminué dans les muscles squelettiques.
Le plus gros point à retenir était que la thérapie génique était très efficace. Nous devons penser à maximiser le pourcentage de transduction des cellules musculaires et à nous assurer que la thérapie génique est durable, en particulier dans le muscle squelettique. «
William Pu, directeur de la recherche cardiovasculaire fondamentale et translationnelle au Boston Children's et membre du Harvard Stem Cell Institute
La source:
Hôpital pour enfants de Boston
