Les œstrogènes, la principale hormone sexuelle féminine, bien qu'ils remplissent également certaines fonctions chez les hommes, sont impliqués dans une myriade de processus, c'est pourquoi le corps change autant pendant la ménopause. En effet, les œstrogènes régulent des centaines de gènes. Une étude menée par le Centre national espagnol de recherche sur le cancer (CNIO) montre désormais comment ils procèdent, en examinant jusqu'au cœur de la cellule. Les chercheurs ont découvert que l'action des œstrogènes dépend d'une propriété physique de l'ADN : sa capacité à se tordre ou à se tordre. superbobine.
« Nous avons découvert que la façon dont la molécule d'ADN s'enroule et se déroule, sa topologie, est essentielle pour que les cellules répondent aux œstrogènes », explique Felipe Cortés, chercheur au CNIO, co-auteur principal de l'étude, publiée dans Avancées scientifiques.
Lorsque les œstrogènes arrivent, des enzymes appelées topoisomérases régulent l’enroulement de l’ADN, contrôlant ainsi l’activation des gènes nécessaires à la cellule pour répondre aux hormones. »
Felipe Cortés, responsable du groupe Topologie et ruptures d'ADN, CNIO
Ce sont des processus qui se déroulent en quelques minutes. Au sein de nos cellules, dans le noyau, la molécule d'ADN change constamment de configuration, se tord et se déplie plus ou moins, ce qui contribue à l'activation ou à la désactivation des gènes.
Les auteurs de l'article maintenant publié dans Avancées scientifiques Parmi eux, Gonzalo Millán-Zambrano du Centre andalou de biologie moléculaire et de médecine régénérative (CABIMER) de l'Université de Séville-CSIC-Université Pablo de Olavide, et José Terrón Bautista, aujourd'hui chercheur postdoctoral au Helmholtz Zentrum de Munich, en Allemagne.
Sommaire
Comment activer le bon gène au bon moment
L’information génétique codée dans chacun de nos ADN – notre génome – est constituée d’une séquence de différents composants chimiques (généralement représentés par des lettres : A, T, C, G). La séquence d’ADN est la même dans toutes les cellules d’un organisme, mais chaque type de cellule lit différentes parties de la molécule d’ADN – les gènes – à des moments différents, c’est pourquoi il existe différents tissus et organes.
En d'autres termes, chaque cellule contrôle soigneusement les gènes qu'elle lit – « active » ou « exprime » – à un moment donné. La question de savoir comment cela parvient est absolument cruciale en biologie, et c’est au centre de l’étude récemment publiée.
L’un des principaux changements de paradigme dans ce domaine découle de la découverte récente selon laquelle l’information contenue dans le génome est codée en trois dimensions. En d’autres termes, la forme 3D du génome influence quels gènes sont exprimés à quel moment.
La troisième dimension du génome
Le noyau cellulaire, qui mesure des millièmes de millimètre de diamètre, abrite notre ADN qui, une fois déroulé, mesure deux mètres chez l'humain. L’ADN est donc densément replié, mais pas comme des fils emmêlés ; il suit un ordre très strict. Cela permet à des régions linéairement distantes de l’ADN d’entrer en contact, et c’est cette proximité physique qui active et désactive les gènes. Le repliement correct de l’ADN est si important que s’il y a des erreurs, des maladies, notamment le cancer, peuvent apparaître.
Comprendre ce processus est un domaine de recherche qui progresse rapidement. Le repliement de l'ADN détermine la manière dont la cellule lit et interprète les informations contenues dans le génome. « Nous commençons à comprendre comment cette organisation tridimensionnelle influence l'activité des gènes », souligne Cortés.
Oestrogènes, activation des gènes et superenroulement de l'ADN
Les œstrogènes agissent comme des signaux chimiques qui modifient l’expression de centaines de gènes liés à la reproduction, au métabolisme, à la croissance cellulaire, à la différenciation et à la survie.
La nouvelle étude en Avancées scientifiques montre que cette fonction des œstrogènes dépend directement de changements physiques dans le repliement de l’ADN, changements médiés par les enzymes topoisomérases.
« Nous avons découvert qu'en présence d'œstrogènes, les topoisomérases modifient l'enroulement de l'ADN, contrôlant ainsi l'activation des gènes cibles », explique Cortes.
Plus précisément, les topoisomérases modifient le super-enroulement de l'ADN, phénomène par lequel la molécule se tord sur elle-même à la manière dont le câble d'un vieux téléphone filaire, après un certain nombre de tours, se super-enroule spontanément pour soulager la tension physique de torsion.
Enzymes qui régulent le superenroulement pour contrôler l’expression des gènes
« Les modifications du supercoiling induites par les topoisomérases affectent l'organisation tridimensionnelle du génome et donc la manière dont les différentes régions régulatrices se touchent ; ces contacts sont essentiels pour activer les gènes sensibles aux œstrogènes », explique le chercheur du CNIO.
En bref, « nous avons montré que la façon dont l'ADN se tord est une couche de régulation de l'expression génique qui était auparavant passée inaperçue. Jusqu'à présent, on pensait que les topoisomérases supprimaient simplement les tensions de l'ADN ;
Relation avec le cancer du sein
L'étude est liée, bien que pas immédiatement, au traitement du cancer. De nombreux cancers du sein ont besoin d’œstrogènes pour se développer, et les traitements standards agissent en bloquant ce signal hormonal. Par ailleurs, les inhibiteurs de la topoisomérase, qui affectent directement la topologie de l'ADN, sont également utilisés dans le traitement de diverses tumeurs, parfois en association avec des thérapies hormonales.
« Nos résultats montrent que la façon dont l'ADN est enroulé influence directement la façon dont les cellules répondent aux œstrogènes. Cela suggère que la signalisation hormonale et les topoisomérases, traditionnellement considérées comme des cibles thérapeutiques indépendantes, sont en réalité fonctionnellement connectées, ce qui pourrait aider à expliquer les mécanismes de résistance et contribuer à la conception de thérapies plus personnalisées et plus efficaces », indique Cortés.
