Depuis des années, les chercheurs de l’ETH étudient un complexe moléculaire jouant un rôle clé dans la synthèse des protéines. Ils ont maintenant découvert que ce complexe joue également un rôle crucial en garantissant que notre ADN est correctement traité et « empaqueté ».
Les usines de protéines dans nos cellules – appelées ribosomes – ont une tâche centrale : au cours d’un processus appelé traduction, les acides aminés sont liés entre eux selon l’ARN messager, formant une chaîne peptidique en croissance qui se replie ensuite en une protéine fonctionnelle.
Cependant, avant même qu’une protéine nouvellement émergente puisse commencer à se replier, elle doit être traitée et transportée vers le bon endroit dans la cellule. Dès qu’elle émerge du ribosome, les enzymes peuvent éliminer son acide aminé initial, attacher de petits groupes chimiques ou déterminer vers quels compartiments cellulaires la protéine doit être envoyée. Ces activités ont déjà lieu lors de la traduction et sont essentielles au bon fonctionnement de la plupart des protéines. Et cela nécessite un coordinateur.
Qu’est-ce que la NAC et pourquoi est-elle importante ?
Ce coordinateur est un complexe protéique connu des experts sous le nom de complexe naissant associé aux polypeptides (NAC). Sans NAC, ces premières modifications deviennent inefficaces ou erronées.
Depuis sa découverte il y a environ 30 ans, les fonctions du NAC sont restées floues. Cependant, des travaux récents du laboratoire du biologiste de l'ETH Nenad Ban montrent comment la NAC régule la maturation des protéines en recrutant des enzymes spécifiques précisément quand et où elles sont nécessaires.
La NAC se situe exactement au point où les chaînes polypeptidiques nouvellement synthétisées émergent du ribosome, ce qui la rend idéalement positionnée pour coordonner les premières étapes de traitement.
La NAC se compose de deux protéines qui forment un noyau central en forme de boule avec quatre extensions très flexibles, lui donnant une apparence de poulpe au niveau moléculaire. L'un de ces bras ancre la NAC au ribosome. Les trois autres peuvent se lier à un large éventail d’enzymes et d’autres facteurs moléculaires impliqués dans la production de protéines, notamment une molécule qui dirige spécifiquement les protéines vers leur insertion dans les membranes.
Capturer les bonnes enzymes au bon moment
Mais ce n’est pas tout ce que le CNA peut faire. Dans leur nouvelle étude, récemment publiée dans Science Advances, Ban et ses collègues des universités de Constance, en Allemagne, et de Caltech révèlent une fonction jusqu'alors inconnue : comment la NAC assure la modification chimique correcte des histones H4 et H2A pendant qu'elles sont encore en cours de synthèse.
Les histones sont de petites protéines abondantes qui doivent être produites rapidement lorsque les cellules se préparent à la division. Huit histones s'assemblent en nucléosomes, autour desquels l'ADN est enroulé et ainsi compacté. La modification chimique de ces protéines pendant leur synthèse est cruciale pour le bon fonctionnement des chromosomes, et des erreurs peuvent contribuer à des maladies telles que le cancer.
Dans leur étude, les chercheurs montrent que la NAC amène deux enzymes au ribosome pour éliminer d'abord le premier acide aminé de la protéine histone, puis pour modifier l'extrémité nouvellement exposée avec un groupe chimique acétyle. Étant donné que les histones s’assemblent très rapidement, ces deux étapes de traitement doivent se dérouler dans le bon ordre et presque instantanément.
« Pour les histones, la fenêtre temporelle de modification est incroyablement courte car leurs chaînes protéiques sont très courtes », explique le premier auteur Denis Yudin, doctorant au laboratoire de Nenad Ban. « La NAC garantit que la bonne enzyme se trouve au bon endroit, exactement au bon moment. »
Les connaissances structurelles ouvrent des possibilités pour les thérapies
D'autres études montrent que l'enzyme qui modifie les protéines histones avec le groupe acétyle, NatD, est fréquemment surproduite dans certains types de cancer, modifiant la régulation des gènes et favorisant la croissance tumorale. Le contrôle de la NAC sur l'accès de l'enzyme NatD au ribosome pourrait donc fournir de nouvelles informations sur la biologie des tumeurs.
Des informations structurelles détaillées sur la NAC et les enzymes qu'elle recrute, notamment sur la manière dont NatD se lie à l'un des bras flexibles de la NAC, pourraient ouvrir la voie à de nouvelles stratégies thérapeutiques. Il s'agit notamment de médicaments qui bloquent la surface d'interaction de NatD ou empêchent son recrutement dans la traduction des ribosomes. D’autres maladies résultant d’un traitement défectueux lors d’une traduction en cours pourraient également bénéficier de ces résultats.
Une compréhension fondamentalement modifiée de la biosynthèse des protéines
Les nouvelles découvertes changent notre vision de la synthèse des protéines. Ils montrent à quel point les processus sont coordonnés et dynamiques au niveau du ribosome, et comment un petit complexe à la sortie du tunnel donne le ton à une grande fraction de la production de protéines dans nos cellules. »
Nenad Ban, Département de biologie, Institut de biologie moléculaire et de biophysique, ETH Zürich
Ces découvertes signifient également que les efforts futurs visant à mieux comprendre la formation des protéines doivent nécessairement prendre en compte la fonction de la NAC. « Ils pointent également vers un champ de recherche plus vaste émergeant dans mon laboratoire : la question de savoir comment la NAC intègre le ciblage co-traductionnel, la modification enzymatique, le repliement des protéines et l'assemblage dans un système coordonné. »
En ce sens, la NAC se comporte moins comme un échafaudage passif que comme un gardien moléculaire. « En ouvrant ou en fermant sélectivement l'accès au ribosome en fonction du type de protéine synthétisée, la NAC agit comme un trieur d'une précision remarquable, qui obéit néanmoins pleinement aux principes de la thermodynamique », explique le professeur de l'ETH.
