Des recherches révolutionnaires détaillent comment des niches tissulaires distinctes et la communication cellulaire contribuent aux lésions actives chroniques dans la SEP.
Dans une étude récente publiée dans Neurosciences naturelles, les chercheurs ont utilisé le séquençage de l'acide ribonucléique (ARN) à noyau unique (snRNAseq) et la transcriptomique spatiale (ST) sur la sclérose en plaques sous-corticale (SEP) et les tissus témoins pour cartographier les types de cellules, les interactions et les voies dans les zones lésionnelles et non lésées.
Ils ont identifié des niches spécialisées telles que les bords des lésions enflammées et le noyau de la lésion, révélant des interactions cellulaires uniques, notamment des astrocytes formant des cils et des communications cellulaires qui conduisent à la progression des lésions dans la SEP.
Sommaire
Arrière-plan
La SEP est une maladie inflammatoire majeure du système nerveux central, caractérisée par une démyélinisation, des lésions axonales et des modifications tissulaires chroniques, notamment une perte neuronale et une atrophie cérébrale. La SEP chronique se complique d'une inflammation persistante et compartimentée, en particulier au bord des lésions sous-corticales de la substance blanche, qui présentent souvent une accumulation de fer et une progression de la maladie.
Les lésions de SEP progressent par étapes identifiables, en commençant par une inflammation active et une dégradation de la myéline par les cellules immunitaires ; certaines lésions peuvent subir une remyélinisation, tandis que d'autres évoluent vers une phase active chronique avec un bord inflammatoire. À ce stade, une cicatrice gliale dense se forme, conduisant éventuellement à des lésions inactives avec une inflammation minime.
Bien que l’imagerie et l’histopathologie aient fourni des informations sur la progression des lésions, les limitations des techniques moléculaires spatialement précises ont empêché une cartographie détaillée de la pathologie spécifique à un type de cellule dans des zones distinctes de lésion et de non-lésion.
Dans la présente étude, les chercheurs ont utilisé snRNAseq et ST pour cartographier les types de cellules, les caractéristiques moléculaires et les interactions cellulaires au sein des lésions sous-corticales de SEP.
À propos de l'étude
Les chercheurs ont analysé 12 échantillons de lésions SEP et sept échantillons témoins, en se concentrant sur les lésions chroniques actives (MS-CA) et chroniques inactives (MS-CI) sur la base de marqueurs tels que la démyélinisation, l'inflammation et l'absorption du fer. La banque de tissus de la sclérose en plaques du Royaume-Uni, à l'Imperial College de Londres, a fourni tous les échantillons de tissus. Des annotations manuelles et informatiques ont été utilisées pour identifier des niches tissulaires distinctes, et une analyse des voies a été réalisée pour identifier les fonctions biologiques dans les régions.
Les astrocytes (AS) ont été analysés et validés grâce à des ensembles de données comparatives et à une analyse de marqueurs. Les sous-types ont été cartographiés à l'aide de ST et confirmés par fluorescence d'une seule molécule sur place hybridation (smFISH) et immunofluorescence. L'étude a également examiné les différences moléculaires dans les types de lésions SEP. L'expression différentielle des gènes et l'abondance relative des types de cellules, en particulier les oligodendrocytes (OL), les AS et les cellules myéloïdes (MC), ont été analysées. Les événements de communication cellule-cellule (CCC) ont été déduits en associant les données snRNA-seq et ST, révélant des interactions ligand-récepteur spécifiques à la lésion. Ces interactions ont ensuite été validées avec smFISH, révélant des voies de signalisation spécifiques au type de cellule et au type de lésion.
Résultats et discussion
Neuf types de cellules principaux et 79 sous-types ont été identifiés, la SA étant un objectif clé. Notamment, un sous-type unique de SA « cilié » a été découvert, surreprésenté dans les noyaux de lésions, associé à la cicatrice gliale, et validé par des marqueurs liés aux cils et une analyse de l'expression génique. Ce sous-type exprimait FOXJ1 (forkhead box J1), un gène clé dans la biogenèse des cils, et présentait de grandes structures ciliaires, suggérant son rôle dans le remodelage des lésions.
L'analyse spatiale a révélé des niches tissulaires distinctes, notamment le noyau, le bord et les régions périvasculaires de la lésion. Une forte abondance de SA a été trouvée dans le noyau de la lésion, tandis que l'OL était plus répandue dans les régions témoins.
L'analyse des voies a indiqué un remodelage tissulaire actif et une signalisation immunitaire dans les lésions de SEP, en particulier au niveau des bords des lésions, avec des voies liées à l'inflammation telles que JAK-STAT (Janus kinase/transducteurs de signal et activateurs de transcription) et la signalisation TNF (facteur de nécrose tumorale) enrichie. Une niche d'infiltration vasculaire, caractérisée par des cellules immunitaires et endothéliales, a été identifiée, mettant en évidence une inflammation continue dans les tissus affectés par la SEP.
L'étude a également examiné les différences entre les lésions MS-CA et MS-CI aux niveaux moléculaire et cellulaire. Les lésions MS-CA ont montré une plus grande dérégulation génétique dans OL, AS et MC, avec des voies liées à l'inflammation, au remodelage tissulaire et au stress. En revanche, les lésions MS-CI présentaient des OL exprimant des gènes liés à la régulation lipidique et au remodelage tissulaire, tandis que l'AS dans les lésions MS-CI présentait une activité cicatricielle.
Les MC des lésions MS-CA se sont avérées liées à l'inflammation, tandis que celles des lésions MS-CI étaient impliquées dans le maintien des tissus. Les zones de lésion telles que le bord de la lésion et le noyau de la lésion présentaient des profils d'expression distincts, avec une inflammation dans MS-CA et des voies d'intégrité cellulaire dans MS-CI.
De plus, les chercheurs ont identifié 190 événements différentiels significatifs de CCC, impliquant principalement AS, MC et OL. Les lésions de SEP, en particulier MS-CA, ont montré des réseaux CCC d'origine immunitaire et des interactions telles que HMGB1-CD163/TLR2 et CD14-ITGB1 ont été validées dans le bord de la lésion.
Ces interactions étaient absentes du contrôle et indiquaient des rôles clés pour la MC dans la pathologie de la SEP, en particulier dans l'inflammation et le remodelage tissulaire. Dans l’ensemble, cette analyse complète fournit un aperçu des différences cellulaires et moléculaires entre les types de lésions de SEP, révélant des voies de signalisation potentielles essentielles à la progression de la SEP.
Conclusion
En conclusion, l’étude fournit des informations précieuses sur le microenvironnement complexe à l’origine de la progression des lésions de SEP, en particulier au niveau des bords des lésions, en identifiant les facteurs pathologiques spécifiques au type de cellule et spatialement restreints. Bien que des recherches plus approfondies sur divers types de lésions et sur les facteurs spécifiques aux patients soient nécessaires, ces résultats font progresser la compréhension de la structure moléculaire des lésions de SEP. La validation fonctionnelle de ces résultats est justifiée dans des études futures.
