L’activation subtile d’un petit sous-ensemble de neurones dans une région du cerveau peut rendre les souris mâles résilientes, voire inverser, les effets néfastes du stress chronique. Il en va de même pour les souris femelles, mais dans une région totalement différente du cerveau. Des chercheurs de Penn State ont rapporté ces résultats dans deux études publiées dans la revue Psychiatrie Moléculaire et a déclaré que les résultats pourraient aider à expliquer l'efficacité, ou l'absence d'efficacité, de certains médicaments antidépresseurs et éclairer le développement de nouveaux médicaments et thérapies.
L’équipe a développé un protocole pour activer en continu les neurones qui produisent la molécule de signalisation somatostatine, qui aide à réguler plusieurs processus biologiques, dans des régions spécifiques du cerveau chez la souris. Les chercheurs ont découvert que cela dans une région du cerveau appelée cortex prélimbique rendait les souris mâles résistantes au stress, mais n’y parvenait pas chez les souris femelles. Cela dans l’hippocampe ventral, une région cérébrale complètement distincte, a rendu les souris femelles plus résilientes, mais pas les mâles. Dans une étude distincte, l’équipe a ensuite comparé l’ensemble des gènes actifs dans le cortex préfrontal de souris résilientes et non résilientes avant et après le stress afin de comprendre les mécanismes moléculaires sous-jacents à ces changements.
« Le stress est un contributeur majeur à la vulnérabilité aux troubles psychiatriques comme le trouble dépressif majeur et le trouble de stress post-traumatique », a déclaré Bernhard Lüscher, professeur de biologie, de biochimie et de biologie moléculaire, ainsi que de psychiatrie à Penn State et chef de l'équipe de recherche.
Tout comme les humains, les souris stressées développent des signes d’anxiété et d’anhédonie, un manque d’intérêt pour les choses qu’elles trouvent normalement agréables lorsqu’elles sont exposées à un stress excessif ou incontrôlable. Il a été démontré que les neurones qui expriment le neurotransmetteur somatostatine régulent la réponse du cerveau au stress. Nous avons donc voulu examiner pourquoi et comment cela fonctionne au niveau moléculaire et si les souris présentent des différences sexuelles qui pourraient expliquer les différences de vulnérabilité connues chez les patients. « .
Bernhard Lüscher, professeur, biologie, biochimie et biologie moléculaire, Penn State
Les neurones qui expriment la molécule de signalisation, la somatostatine, connus sous le nom de neurones somatostatine-positifs, sont un sous-ensemble de neurones GABAergiques. Ces neurones produisent le neurotransmetteur acide gamma-aminobutyrique (GABA) et sont généralement considérés comme les « freins » du système nerveux. Ils ralentissent le système nerveux et aident à empêcher les neurones de fonctionner de manière inappropriée.
« Dans une étude précédente, nous avons montré que si vous supprimiez expérimentalement les récepteurs GABA des neurones somatostatine-positifs – en retirant essentiellement le frein du frein, en rendant le frein plus fort et en rendant ainsi ces neurones plus actifs – il aurait un comportement semblable à celui d'un antidépresseur. effets sur les souris », a déclaré Lüscher. « Ici, nous voulions voir si nous pouvions déterminer quelles régions du cerveau interviennent dans cet effet. »
Les chercheurs ont utilisé une technique appelée « chimiogénétique » pour activer directement et sélectivement les neurones somatostatine-positifs dans des régions spécifiques du cerveau chez des souris par ailleurs normales. Ils se sont concentrés sur le cortex prélimbique et l’hippocampe, connus pour être très vulnérables au stress.
« Nous avons été surpris de constater que les effets de nos manipulations chimiogénétiques dans les deux régions du cerveau étaient strictement spécifiques au sexe », a déclaré Lüscher. « Il existe de nombreuses preuves démontrant que chez les humains, il existe des différences marquées entre les sexes en termes de vulnérabilité à la dépression, même si nous traitons les patients hommes et femmes de la même manière et que les traitements soient tout aussi efficaces, car les antidépresseurs semblent agir largement dans tout le cerveau. »
Dans la deuxième étude, les chercheurs ont réutilisé le modèle murin de leur étude précédente dans laquelle les récepteurs GABA ont été retirés des neurones de la somatostatine pour caractériser l'ensemble complet des gènes – ; connu sous le nom de transcriptome – ; exprimé dans le cortex préfrontal médial, une région cérébrale plus vaste qui comprend le cortex prélimbique, des souris mâles résilientes au stress et des souris non résilientes. Ils ont examiné les gènes des deux types de souris dans des états stressés et non stressés et ont découvert que les changements d'expression génique dans le cortex préfrontal de souris mâles non stressées et résistantes au stress ressemblaient beaucoup à ceux de souris mâles stressées non résilientes. L’inverse était également vrai : les changements d’expression génique chez les souris stressées et résilientes au stress ressemblaient à des souris non stressées et non résilientes. Les souris stressées et résistantes au stress ont également montré des signes d’une traduction améliorée des gènes en protéines. Contrairement aux mâles, le cortex préfrontal des souris femelles ne présentait aucun des changements d’expression génétique qui expliqueraient la résilience.
« Le fait que l'expression des gènes chez des souris non stressées et résistantes au stress ressemble à celle d'une exposition au stress est intrigant », a déclaré Lüscher. « Cela suggère qu'un certain stress peut produire des changements durables et protecteurs dans le cerveau, quelque peu semblables à une thérapie d'exposition. Il sera intéressant de voir si des changements similaires dans l'expression des gènes expliquant la résilience au stress se produisent dans l'hippocampe des souris femelles. »
