L’avènement de la pandémie de maladie à coronavirus 2019 (COVID-19), causée par le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2), a entraîné plus de 2,2 millions de décès sur une période d’un peu plus d’un an. Le manque de médicaments efficaces pour combattre le virus a conduit à des recherches intensives pour identifier des antiviraux préventifs et thérapeutiques.
Une nouvelle pré-impression sur le medRxiv * serveur décrit une étude pilote sur l’efficacité d’une molécule appelée C21, qui renforce l’activité de l’enzyme de conversion de l’angiotensine 2 (ACE2), le récepteur de la cellule hôte qui facilite l’entrée virale.
Sommaire
ACE2 dans COVID-19
Le récepteur ACE2 fait partie du système rénine-angiotensine (RAS). Le récepteur de l’angiotensine II (AngII) de type 1 (AT1R) est responsable des actions vasoactives de l’AngII, telles que la vasoconstriction et la rétention de sodium, ainsi que la croissance cellulaire. Une activation AT1R excessive a été observée dans certaines maladies cardiovasculaires, rénales et pulmonaires.
Ceci est contrecarré par les actions opposées du récepteur de l’angiotensine II de type 2 (AT2R). Ce récepteur est activé par des ligands tels que Ang 1-7 et Ang 1-9, produits par clivage à médiation ACE2 de AngII.
La liaison SARS-CoV-2-ACE2 est connue pour entraîner l’inactivation du récepteur ainsi qu’une réduction de son expression. Cela peut conduire à une activité RAS déséquilibrée, avec une activation AT1R anormale et une activité AT2R déficiente dans COVID-19. Une augmentation de l’activité AT2R pourrait donc être bénéfique dans le traitement de cette affection.
Les progéniteurs de pneumocytes de type 2 expriment un niveau élevé d’AT2R, et ce sont également les cellules où le virus se réplique dans les poumons, provoquant un dysfonctionnement alvéolaire et une réduction des échanges gazeux comme conséquences de l’infection.
C21
C21 est un nouvel agoniste oral d’AT2R qui est en cours de développement pour le traitement de la fibrose pulmonaire idiopathique. Il a été récemment testé dans des essais de phase I, se révélant à la fois sûr et bien toléré. L’étude actuelle a donc examiné son bénéfice potentiel dans le COVID-19 sévère. C’est probablement la première fois qu’un AT2R est étudié dans le traitement de toute condition médicale chez l’homme.
Les détails de l’étude
L’étude, appelée ATTRACT (Angiotensin II Type Two Receptor Agonist COVID-19 Trial), a été menée entre le 21 juillet et le 29 septembre 2020 sur huit sites d’essai en Inde, sur 106 patients âgés de 19 à 69 ans. Tous avaient été admis à l’hôpital avec le COVID-19 diagnostiqué par réaction en chaîne par polymérase (PCR) au cours des quatre derniers jours.
Au moment de l’entrée dans l’essai, tous avaient des caractéristiques d’infection respiratoire aiguë mais ne nécessitaient pas de ventilation mécanique. Tous ont été placés sous soins standard, presque tous recevant des glucocorticoïdes. Deux sur trois prenaient du remdesivir et la plupart recevaient également des médicaments antibactériens ou antiviraux.
Les patients avaient des taux de protéine C-réactive (CRP) entre 50 et 150 mg / L au départ.
Ils ont été assignés au hasard pour recevoir soit C21, soit un placebo pendant une semaine. Le groupe C21 comptait un nombre plus élevé de personnes souffrant d’hypertension et d’obésité ou de surpoids, mais pas de diabète.
Les patients qui avaient besoin d’une ventilation mécanique n’ont pas reçu le médicament par la suite, pas plus que ceux qui ont été libérés avant que sept jours ne soient terminés. Tous ont été suivis 7 à 10 jours après la dernière dose. Trois sur quatre étaient des hommes, l’âge moyen était de 53 ans et la plupart avaient des maladies concomitantes.
Le critère principal était une modification de la CRP, les autres paramètres étant la nécessité d’une supplémentation en oxygène ou d’une ventilation mécanique, la survenue d’événements indésirables et les modifications d’autres biomarqueurs.
Sur les 51 patients du groupe C21, six ont vu le médicament arrêté prématurément; l’un parce qu’une ventilation mécanique était nécessaire, l’autre parce que le consentement a été retiré, et le reste parce qu’ils étaient sortis de l’hôpital. Dans le groupe placebo de 55 patients, 12 patients se sont arrêtés prématurément, quatre parce qu’ils ont été mis sous ventilation mécanique, quatre qui ont retiré leur consentement et cinq ont obtenu leur congé.
Résultats
Au départ, 58% des patients avaient besoin d’un supplément d’oxygène, avec des proportions comparables dans les deux groupes. Après sept jours, 28% et 46% des patients C21 et placebo avaient encore besoin d’une supplémentation en oxygène, et au jour 14, un et 11 patients dans les deux groupes, respectivement.
Il y a eu quatre décès, un et trois dans le groupe C21 et placebo, tous dus à une insuffisance respiratoire chez des patients sous ventilation mécanique. Un autre patient sous placebo a nécessité une ventilation mécanique mais n’a pas succombé à l’infection.
Les niveaux de CRP ont chuté rapidement et fortement dans les deux groupes immédiatement après le dépistage pour l’entrée à l’essai. Ceci est attribué à l’utilisation élevée de glucocorticoïdes, une tendance apparue après l’essai RECOVERY.
Parmi les patients gravement malades sous oxygène d’appoint au départ, la CRP a baissé de 84% dans le groupe C21 contre 72% dans le groupe placebo après sept jours de traitement. D’autres biomarqueurs, dont l’IL-6, l’IL-10, le TNF, le CA125 et la ferritine, n’ont montré aucune différence après le traitement.
Quelles sont les implications?
Les chercheurs ont conclu que C21 était utile dans le traitement des patients atteints de COVID-19, réduisant le risque de besoins prolongés en oxygène supplémentaire. Il est également probable qu’elle prévient les maladies respiratoires graves, car moins de patients ont nécessité une ventilation mécanique et le nombre de décès dus à une insuffisance respiratoire était plus faible dans le groupe de traitement.
Le médicament peut améliorer les échanges gazeux alvéolaires, comme suggéré par la diminution rapide du besoin en oxygène supplémentaire. Le site d’action peut éventuellement être les cellules progénitrices des pneumocytes de type 2, qui sont très probablement les principales cibles de la réplication virale dans les poumons. Par son activité sur ces cellules, le C21 peut réduire la fonction pulmonaire.
Aucune activité anti-inflammatoire n’a été observée, car les niveaux d’IL-6 et de TNF (les deux cytokines inflammatoires) n’ont pas chuté. La CRP a diminué dans une plus grande mesure dans le groupe de traitement par rapport au groupe placebo.
Encore une fois, la réduction rapide de la gravité et de la durée de la phase aiguë de la fonction pulmonaire altérée, après avoir été mis sous supplément d’oxygène, pourrait protéger contre des complications à long terme telles que la fibrose pulmonaire. En effet, le nombre de jours de supplémentation en oxygène est un facteur de risque d’une faible capacité de diffusion et d’un score tomodensitométrique plus anormal à trois mois du début de l’infection. Dans ce domaine également, le C21 est développé comme inhibiteur de la fibrose pulmonaire.
C21 en plus des soins standard, y compris les glucocorticoïdes et le remdesivir, a considérablement amélioré la fonction respiratoire reflétée par un besoin réduit d’oxygène supplémentaire chez les patients hospitalisés COVID-19.
Ces résultats justifient certainement un autre essai pour documenter l’efficacité du C21 dans le COVID-19 sévère.
*Avis important
medRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas examinés par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, orienter la pratique clinique / les comportements liés à la santé, ou traités comme des informations établies.
