Dans une étude récente publiée dans le Actes de l’Académie nationale des sciences, Des chercheurs des États-Unis d’Amérique ont développé et validé « TimeMachine », un algorithme qui prédit la phase circadienne des patients en utilisant l’expression des gènes dans les cellules mononucléées du sang périphérique (PBMC) à partir d’un seul échantillon de sang. Ils ont constaté que l’algorithme était flexible et précis dans ses prédictions et fonctionnait bien sur les nouvelles données sans recyclage ni renormalisation.
Étude : Estimation indépendante de la plate-forme du temps physiologique humain à partir d’échantillons de sang uniques. Crédit d’image : Cadres Nuva/Shutterstock
Sommaire
Arrière-plan
Le rythme circadien, système de chronométrage conservé et endogène, influence divers processus biologiques. La dérégulation de ce rythme est associée à des problèmes de santé comme l’obésité, le diabète, le cancer et les maladies cardiovasculaires. L’alignement du dosage des médicaments sur les cycles circadiens peut améliorer l’efficacité du traitement et réduire les effets secondaires. L’apparition de la mélatonine dans la pénombre (DLMO), la mesure de référence actuelle de la phase circadienne, prend du temps et est coûteuse, ce qui entrave une mise en œuvre à grande échelle dans la recherche et en milieu clinique. Le profilage transcriptomique et l’apprentissage automatique offrent une alternative prometteuse, utilisant l’expression des gènes comme lecture du rythme circadien. Les algorithmes précédents développés à cet égard manquaient de généralisabilité et étaient limités par la correction par lots, le recyclage ou les défis spécifiques à la plate-forme. Pour combler cette lacune, la présente étude a introduit l’algorithme « TimeMachine » pour prédire la phase circadienne humaine à partir d’une seule prise de sang tout en se concentrant sur la simplicité et la généralisabilité.
À propos de l’étude
Le cadre de l’algorithme TimeMachine comporte trois étapes : la sélection des caractéristiques, la mise à l’échelle au sein de l’échantillon et l’ajustement du prédicteur. Il a été initialement formé et testé sur un ensemble de données d’expression génique circadienne humaine (TrTe). De plus, il a été appliqué sans correction par lots ni recyclage pour échantillonner des données provenant de trois ensembles de données indépendants publiés (V1, V2 et V3) du transcriptome de sang total humain. Tous les ensembles de données utilisés dans la présente étude ont été obtenus à partir du référentiel Omnibus du National Center for Biotechnology Information Gene Expression (NCBI GEO) et impliquaient l’utilisation de diverses plates-formes pour le séquençage de puces à ADN et d’acide ribonucléique (RNA-seq). Au total, 7 615 gènes communs à tous les ensembles de données ont été utilisés pour l’analyse.
L’algorithme commence par sélectionner des gènes contenant des informations de phase comme biomarqueurs circadiens potentiels. L’application des méthodes existantes (ZeitZeiger, basées sur PLSR, TimeSignature) aux données d’entraînement a permis d’identifier 135 gènes candidats. Parmi ceux-ci, 37 gènes présentant des modèles de cycles robustes, déterminés par l’analyse JTK_Cycle, ont été utilisés comme entrées pour le prédicteur TimeMachine.
Les chercheurs ont proposé deux approches de normalisation : les ratios de gènes par paires et la transformation du score z, conduisant au développement de deux variantes d’algorithme : le ratio TimeMachine (rTM) et le z-score TimeMachine (zTM), respectivement. Ces variantes visent à garantir des données d’expression cohérentes et comparables sur toutes les plates-formes en mettant l’accent sur l’expression relative des gènes plutôt que sur les ampleurs absolues. Les deux variantes utilisent une régression bivariée avec régularisation nette élastique pour prédire le temps physiologique en fonction de l’expression des gènes. L’évaluation a pris en compte l’erreur absolue médiane et l’aire normalisée sous la courbe de fonction de distribution cumulative d’erreur (AUC). De plus, TimeMachine a été comparé à la méthode de pointe basée sur PLSR (abréviation de régression partielle des moindres carrés) sur plusieurs ensembles de données et plates-formes.
Résultats et discussion
Pour TrTe, rTM a atteint une erreur absolue médiane de 1,39 h, avec 55,7 % des prédictions en 2 h et 83,8 % en 4 h. Lorsqu’il est appliqué à V1 et V3, rTM a démontré des prédictions précises malgré les différences dans les conditions expérimentales et les plates-formes de profilage, donnant une erreur absolue médiane de 2 :41 h pour V1 et de 1 :53 h pour V3. La variante zTM a affiché des performances comparables, ce qui suggère que les deux méthodes de normalisation sont équivalentes pour déduire la phase circadienne à partir de la transcriptomique sanguine sur toutes les plateformes.
Dans les études comparatives, TimeMachine a présenté des performances similaires ou supérieures à celles du PLSR, avec une erreur absolue médiane de 2 h 13 à 2 h 55. Il est important de noter que TimeMachine a surpassé le PLSR tout en nécessitant moins de gènes prédicteurs. Les variantes TimeMachine à ratio et TimeMachine z-score ont atteint une précision comparable, surpassant le PLSR dans les ensembles de données TrTe et V3. Les évaluations de généralisabilité dans les quatre études ont démontré les performances constantes de TimeMachine en matière de prévision de l’heure locale, même sur différentes plates-formes. Par rapport aux méthodes à deux points temporels, rTM et zTM ont montré une erreur absolue moyenne plus significative de 20 à 40 minutes. Dans l’ensemble, les prédictions ponctuelles de la phase circadienne et de l’heure locale de TimeMachine ont présenté des performances robustes et compétitives sur divers ensembles de données et plates-formes.
De plus, l’étude a étudié les facteurs influençant les performances de TimeMachine, en se concentrant sur la relation entre la précision des prévisions et l’amplitude prévue. Les échantillons dont les amplitudes prévues étaient inférieures à 0,5 présentaient systématiquement des erreurs significativement plus élevées pour rTM et zTM, ce qui donne un aperçu de la confiance des prédictions. La catégorisation des échantillons par intervalles de phase a révélé une relation inverse entre l’amplitude prévue et l’erreur.
Conclusion
En conclusion, TimeMachine relève les défis liés à l’analyse des biomarqueurs circadiens, en offrant des prédictions précises de la phase circadienne à l’aide d’un profil d’expression génique à un moment unique des PBMC. Son caractère pratique, son accord avec les données de laboratoire et sa généralisabilité pour les analyses prospectives et rétrospectives en font un outil précieux pour diverses applications dans la recherche médicale, les contextes cliniques et l’exploration des rôles des rythmes circadiens dans diverses maladies, dont le cancer.
