Les opioïdes sont connus depuis longtemps comme substances naturelles aux effets pharmacologiques importants. Ils sont utilisés comme analgésiques efficaces. La morphine, isolée et synthétisée pour la première fois au début du XIXe siècle, en est un exemple frappant. Elle soulage les patients gravement malades dans les dernières phases de leur vie. Cependant, lorsqu’ils sont utilisés de manière inappropriée, les opioïdes peuvent entraîner une dépendance et même le développement d’effets indésirables extrêmement graves, comme la dépression respiratoire. Aux États-Unis, les opioïdes étaient autrefois largement promus par les médias et, par conséquent, souvent prescrits pour traiter des troubles en réalité bénins. Selon les Centers for Disease Control and Prevention (CDC), près de 645 000 cas de décès par overdose d’opioïdes ont été recensés aux États-Unis entre 1999 et 2021. La crise des opioïdes a également touché l’Allemagne. Le principal problème est celui des drogues illicites et du fait que l’héroïne, un opioïde synthétique, est coupée avec d’autres opioïdes moins chers, comme le fentanyl. Alors qu’une dose de 200 milligrammes d’héroïne est mortelle, deux milligrammes de fentanyl suffisent à tuer. En 2022, plus de 1 000 personnes sont mortes en Allemagne à cause de la consommation d’opioïdes.
A partir d'une base de données de 40 000 substances naturelles
Les gouvernements ont mis en place des mesures pour contenir cette épidémie. Cependant, les taux de dépendance aux opioïdes sont élevés. D'autres souffrent de douleurs extrêmes qui doivent être soulagées. Il existe donc un besoin urgent d'analgésiques sûrs. Des chercheurs de l'Université Johannes Gutenberg de Mayence (JGU) – avec le soutien financier du groupe de formation à la recherche « Sciences de la vie – Écriture de la vie », financé par la Fondation allemande pour la recherche (DFG) – ont maintenant progressé vers cet objectif. « Un produit naturel appelé aniquinazolin B qui est isolé du champignon marin Aspergillus nidulans « Il stimule les récepteurs opioïdes et pourrait donc éventuellement être utilisé à la place des opioïdes à l'avenir », explique Roxana Damiescu, membre de l'équipe de recherche dirigée par le professeur Thomas Efferth.
Pour trouver de nouveaux composés, l’équipe a commencé par utiliser une base de données chimiques contenant plus de 40 000 substances naturelles. L’objectif était de déterminer l’efficacité de chaque substance à se lier au récepteur correspondant. Il fallait également vérifier si ces substances présentaient les propriétés requises pour un médicament. Un tel composé doit par exemple être partiellement soluble dans l’eau. Ces recherches ont nécessité des calculs sous forme d’approximations, dont les résultats devenaient de plus en plus précis à mesure que ces calculs étaient effectués. Chaque substance a fait l’objet de quelque 750 000 calculs individuels. Un nombre aussi colossal de calculs dépasserait largement les capacités d’un PC standard. C’est pourquoi l’équipe a utilisé le supercalculateur MOGON de la JGU. Les 100 meilleurs produits candidats issus de ces calculs ont ensuite été évalués à l’aide d’autres méthodes d’analyse.
Enquête plus approfondie en laboratoire
Les dix premières substances ont été soumises à des analyses biochimiques en laboratoire. La première priorité était de garantir la sécurité des produits. À l’aide de préparations de cellules rénales humaines, les chercheurs ont cherché à déterminer si des concentrations plus élevées de chaque substance pourraient s’avérer toxiques pour les cellules, voire les tuer. Enfin, deux autres aspects ont dû être soumis à des tests.
« Nous devions confirmer que l'énergie de liaison élevée des substances aux récepteurs de la douleur qui avait été prédite par les calculs théoriques était également produite dans le monde physique réel. »
Professeur Thomas Efferth, directeur du département de biologie pharmaceutique de la JGU
Cependant, la liaison d'une substance aux récepteurs ne suffit pas à elle seule. La liaison doit également influencer le fonctionnement des récepteurs. Ainsi, l'équipe de recherche a utilisé un deuxième système de test pour évaluer s'il y avait le type d'inhibition de l'activité biologique qui se produit lors de la consommation d'opioïdes. L'un des deux composés a passé tous les tests avec brio : l'aniquinazoline B, la substance présente dans le champignon marin Aspergillus nidulans.
« Les résultats de nos recherches indiquent que cette substance pourrait avoir des effets similaires à ceux des opioïdes. En même temps, elle provoque beaucoup moins de réactions indésirables », conclut Roxana Damiescu.
Le document de recherche correspondant a récemment été publié dans ChimieMédecineChimie.
