Dans une récente étude publiée sur bioRxiv* serveur de préimpression, les chercheurs ont évalué l’efficacité des anticorps monoclonaux humains (hmAbs) spécifiques au domaine 2 (S2) du pic viral administrés par voie intranasale, contre tous les bêta-coronavirus (β-CoV) chez les hamsters et les souris. De plus, ils ont analysé la réponse humorale du mAb contre plusieurs variantes préoccupantes (VoC) du coronavirus du syndrome respiratoire aigu sévère 2 (SARS-CoV-2).
Sommaire
Contexte
Les variants du SRAS-CoV-2 ont démontré une transmission virale accrue en raison de mutations dans les domaines de liaison aux récepteurs (RBD) et les domaines N-terminaux (NTD) de leur glycoprotéine de pointe (S). Les altérations des domaines S, S2 et S1, améliorent la liaison virale avec les récepteurs humains de l’enzyme de conversion de l’angiotensine 2 (hACE2) et la fusion membranaire, ce qui facilite l’évasion immunitaire.
Bien que plusieurs vaccins aient été développés, leur efficacité contre les nouvelles variantes est faible. À cette fin, les hmAbs ont été étudiés en tant que stratégies thérapeutiques contre la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19). Des études antérieures ont établi les effets bénéfiques des mAb spécifiques de S1.
À propos de l’étude
Dans la présente étude, les chercheurs ont évalué l’efficacité de plusieurs mAb spécifiques à S2 administrés par voie intranasale contre tous les β-CoV et plusieurs VoC du SRAS-CoV-2 tels que Beta, Gamma, Delta, Epsilon, Omicron et Urbani. De plus, l’action synergique des mAb 1213H7 spécifiques de S1 et 1249A8 spécifiques de S2 a également été évaluée.
Du sang a été prélevé sur des patients convalescents COVID-19 un mois après le diagnostic de COVID-19 confirmé par réaction en chaîne par polymérase (PCR). Des cellules B à mémoire humaine puissantes spécifiques au SARS-CoV-2 S2 ont été isolées des échantillons de sang et identifiées à l’aide de protéines fluorescentes recombinantes telles que S2-STBL (SARS-CoV-2 stabilisé) et S1S2 (SARS-CoV S1 et SARS-CoV- 2 S2). Ces cellules B ont été triées en cellules individuelles et colorées par cytométrie en flux, après quoi des hmAb ont été générés. La fonction effectrice Fc et la capacité de neutralisation des hmAbs S2 ont été évaluées par analyse de la phagocytose cellulaire dépendante des anticorps (ADCP) et par des tests de neutralisation à base de virus vivants et de pseudovirus, respectivement.
Les souris transgéniques ACE2 humaines K18 ont été utilisées pour évaluer l’activité prophylactique de 1249A8 hmAb. Les souris ont été traitées soit avec une dose unique de 1249A8 par voie intrapéritonéale (IP), et 12 heures plus tard, ont été testées à la fois avec le rSARS-CoV-2 WA-1 et le rSARS-CoV-2 Beta ou avec un régime combiné avec une dose modeste de S1-RBD spécifique AcM 1213H7 (5 mg/kg). Sur la base de la large activité β-CoV neutralisante du 1249A8 chez la souris, l’équipe a évalué sa puissance thérapeutique chez les hamsters lorsqu’il est administré directement dans les voies respiratoires. Des hamsters syriens ont été immunisés avec le SARS-CoV-2 Delta et 12 heures après l’infection, ils ont été immunisés par voie intranasale avec une dose de hmAb. De plus, pour évaluer l’activité thérapeutique du pan β-CoV, des hamsters ont été infectés par la souche SARS-CoV Urbani.
Résultats
Bien que quatre mAbs aient efficacement neutralisé les virus vivants et pseudovirus contre les COV bêta et delta, le hmAb 1249A8 est apparu comme le hmAb le plus puissant et le plus large, efficace contre tous les β-coronavirus humains et neutralisé le syndrome respiratoire du Moyen-Orient (MERS-CoV), SARS-CoV, HKU -1 β-CoV saisonnier et OC43. Il a protégé les hamsters de la perte de poids, avec une activité thérapeutique encore renforcée lorsqu’il est associé au 1213H7.
1249A8 et 1213H7a ont démontré une activité ADCP 4,2 fois et ~ 8 fois supérieure à celle des témoins, respectivement. Le traitement combiné avec 2 mg/kg de 1213H7 et 8 mg/kg de 1249A8 a maintenu le poids et réduit significativement les titres viraux nasaux et les pathologies pulmonaires chez les souris et les hamsters. Les effets bénéfiques synergiques étaient plus prononcés lorsque les hmAb étaient administrés directement dans les voies respiratoires par voie intranasale (in). De plus, 1249A8 a démontré une hypermutation somatique substantielle avec 16,7 % et 7,6 % de mutation d’acides aminés dans les régions variables des chaînes lourdes et légères, respectivement. L’épitope de liaison 1249A8 a été localisé aux résidus S2 1131-1171.
Conclusion
Les résultats de ces études ont montré que le 1249A8 hmAb était le hmAb spécifique de S2 le plus puissant avec une activité universelle contre tous les variants β-CoV et SARS-CoV-2 chez les souris ainsi que les hamsters.
De plus, l’association du 1249A8 avec le hmAb 1213H7 spécifique de S1 a démontré une efficacité thérapeutique accrue en termes de réduction des titres viraux nasaux, d’augmentation des capacités de neutralisation contre tous les β-CoV, et les variantes du SARS-CoV-2 ont diminué les pathologies des voies respiratoires inférieures et supérieures, et la prévention de la perte de poids chez les animaux. Ces effets étaient plus prononcés lorsque les mAb combinatoires étaient administrés par voie intranasale, directement dans la voie respiratoire.
Le cocktail mAb 1249A8 et 1213H7 bénéficierait particulièrement aux personnes immunodéprimées et réticentes à la vaccination en fournissant une immunisation passive universelle efficace et à long terme. D’autres études évaluant plus de mAb et leurs effets de neutralisation contre des souches virales spécifiques doivent être menées pour une traduction clinique plus rapide des thérapeutiques mAb pour prévenir et contrôler le COVID-19.
*Avis important
bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, guider la pratique clinique/les comportements liés à la santé, ou traités comme des informations établies
