L’approche d’apprentissage automatique aide à étudier l’hypothalamus humain au niveau unicellulaire

Les organoïdes du cerveau humain sont des plates-formes remarquables pour modéliser les caractéristiques du développement et des maladies du cerveau humain.

S’appuyant sur des méthodes de génération d’organoïdes pour modéliser différentes régions du cerveau telles que le cortex et le mésencéphale, des chercheurs de la Perelman School of Medicine de l’Université de Pennsylvanie ont généré les premiers organoïdes du noyau arqué (ARC), une structure essentielle de l’hypothalamus. qui envoie des signaux de faim et de sensation de satiété. Cette partie de l’hypothalamus présente une énorme diversité cellulaire et est beaucoup plus complexe que les parties du cerveau précédemment modélisées.

Dans un article publié aujourd’hui dans Cellule souche cellulaire, des chercheurs de Penn rapportent la génération d’organoïdes arqués (ARCO) qui modélisent l’ARC de l’hypothalamus. Des études antérieures ont généré des neurones de type hypothalamique 2D et des organoïdes hypothalamiques 3D à partir de cellules souches pluripotentes induites par l’homme (iPSC). Cependant, aucun protocole n’existait auparavant pour générer des organoïdes spécifiques du noyau de l’hypothalamus.

Les chercheurs ont appliqué une approche d’apprentissage automatique et ont utilisé des données de souris publiées pour prédire les populations d’ARC dans l’hypothalamus humain au niveau unicellulaire. Les chercheurs ont ensuite comparé des groupes individuels de cellules de l’ensemble de données ARCO avec les cellules ARC humaines prédites dans l’hypothalamus humain néonatal. En utilisant cette approche, ils ont déterminé que les ARCO présentent une diversité de types cellulaires et des signatures moléculaires très similaires à celles des ARC humains.

Ce modèle offre la possibilité d’examiner le développement foetal humain auparavant inaccessible du noyau arqué hypothalamique. Pour la première fois, nous avons un atlas des types de cellules dans l’hypothalamus humain, qui servira de modèle pour mieux comprendre le développement des troubles cérébraux, tels que certaines causes de l’obésité et de l’autisme.. « 

Guo-li Ming, MD, PhD, auteur principal de l’étude et professeur de neurosciences, École de médecine, Université de Pennsylvanie

Sachant qu’un dysfonctionnement de l’hypothalamus peut entraîner des troubles tels que le syndrome de Prader-Willi (PWS) – un trouble génétique causé par une perte de fonction de gènes spécifiques sur le chromosome 15, dans lequel les patients ont constamment faim, conduisant souvent à l’obésité et autres complications – les chercheurs ont généré des iPSC à partir de deux patients présentant des mutations génétiques connues qui causent le SPW, et les ont utilisés pour dériver des ARCO.

Ils ont montré que les ARCO dérivés de patients atteints de SPW conservent les signatures génétiques spécifiques à la maladie et au patient. Par exemple, l’un des types de cellules au sein de l’ARC est responsable de la régulation de la réponse de la leptine, qui régule la prise alimentaire, et il est connu que cette voie fonctionne mal chez les patients atteints de SPW.

Les chercheurs ont constaté qu’en effet, il existe également un dysfonctionnement de la réponse à la leptine et des voies de signalisation dans le PWS ARCO, ce qui suggère que non seulement les ARCO peuvent récapituler des noyaux uniques en termes de diversité de types cellulaires et de signatures moléculaires, mais que les ARCO dérivés des patients peuvent récapituler certaines signatures de maladies.

«Notre étude fournit un protocole évolutif, efficace et robuste pour générer des organoïdes spécifiques à l’ARC, qui peuvent être utilisés pour modéliser les processus de développement hypothalamiques précoces et les maladies cérébrales associées», déclare Ming. « J’attends avec impatience de futures études avec une plus grande cohorte de donneurs du syndrome de Prader-Willi pour nous aider à mieux modéliser le PWS dans les ARCO et à mieux comprendre la pathologie potentielle du trouble aux niveaux cellulaire et moléculaire. »