La pandémie de maladie à coronavirus 2019 (COVID-19), causée par le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2), a déjà fait près de 3,4 millions de vies, certains scientifiques affirmant que le bilan réel serait probablement supérieur à double ce nombre. L’imprévisibilité d’une maladie grave complique davantage la gestion de cette infection.
Ainsi, la nécessité de stratifier le risque de maladie grave ou critique chez les patients présentant une infection par le SRAS-CoV-2 reste une nécessité criante. Un nouveau document de recherche préimprimé publié sur le medRxiv* Le serveur discute de la relation entre une maladie grave et une sensibilité préexistante aux caillots et à d’autres maladies du système cardiovasculaire.
Sommaire
COVID-19 sévère
Les premiers symptômes de l’infection par le SRAS-CoV-2 comprennent la toux sèche, la fièvre, l’anosmie avec ou sans dysgueusie. Cependant, le risque de progression et la vitesse de progression varient d’une personne à l’autre.
Le COVID-19 sévère est défini par le besoin d’admission en unité de soins intensifs (USI) et de ventilation mécanique ou non invasive ou d’oxygène supplémentaire. Les patients hospitalisés sont principalement ceux atteints de pneumonie COVID-19 due à une inflammation des alvéoles pulmonaires.
Les résultats d’une telle pneumonie pourraient être un syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA), une septicémie et une défaillance multi-organes, qui sont les principales causes de décès chez les patients atteints de COVID-19. Là encore, un COVID-19 sévère peut également être défini par la présence de membranes hyalines dans les poumons, provoquée par une action défectueuse du surfactant et par conséquent un collapsus alvéolaire. Ceux-ci se trouvent dans la pneumonie et indiquent donc une maladie grave.
La racine du COVID-19 sévère est probablement une inflammation incontrôlée, comme en témoigne la présence d’une tempête de cytokines. Cela fait référence à une régulation positive marquée et persistante des médiateurs inflammatoires, qui à leur tour est responsable de la surproduction chronique de cytokines.
Ces molécules de signalisation recrutent des cellules immunitaires responsables de l’immunité innée, qui forme la principale défense antivirale au site de l’infection initiale. Lorsque leurs niveaux sont trop élevés pendant trop longtemps, ils conduisent à une perméabilité vasculaire excessive, provoquant ainsi l’obstruction des poumons, ainsi que la médiation des lésions inflammatoires des poumons.
La cascade de cytokines conduit également à l’apoptose ou à la mort des cellules épithéliales pulmonaires, ce qui à son tour compromet l’apport d’oxygène au corps, provoquant le SDRA. Les cytokines supérieures et les molécules inflammatoires sont liées à une maladie plus grave.
La suppression de l’interféron de type I est également réduite au cours de la phase précoce de la maladie. Ceci étant une voie antivirale primaire, son absence contribue également à une réponse inflammatoire hyperactive.
Approches génétiques
Diverses approches génomiques et génétiques ont été utilisées pour identifier les facteurs de risque, pour sélectionner des interventions potentiellement utiles. Ceux-ci ont été utilisés pour identifier le potentiel du baricitinib, un anticorps monoclonal utilisé pour traiter la polyarthrite rhumatoïde, maintenant réutilisé pour réduire la tempête de cytokines dans le COVID-19 sévère.
Encore une fois, la régulation à la baisse du récepteur de l’interféron codant pour le gène IFNAR2 dans le COVID-19 sévère a conduit à l’essai d’une thérapie par interféron pour réduire le taux de mortalité. De plus, de telles études pourraient aider à trouver de nouvelles cibles thérapeutiques pour aider à développer des médicaments utiles.
L’approche appelée études d’association à l’échelle du génome (GWAS) a conduit à l’identification de locus génétiques qui indiquent une plus grande susceptibilité à l’infection ainsi qu’à une maladie grave après une exposition au SRAS-CoV-2. Ces gènes comprennent à la fois des gènes régulés à la baisse (IFNAR2 et OAS1) et régulés à la hausse (TYK2).
Le premier ensemble permet à la réplication virale de se dérouler sans entrave, tandis que le second favorise une inflammation sévère.
Encore une fois, un ensemble de gènes sur le chromosome 3 est associé à des variantes qui augmentent les chances d’hospitalisation pour COVID-19 de 60%. Cet haplotype se trouve en bonne place chez les personnes d’origine bangladaise et peut être responsable de leur mortalité relativement plus élevée par rapport aux hommes blancs.
On pense que cet haplotype ressemble à celui trouvé dans les génomes de Néandertal Vindija.
Autres facteurs de risque
Les autres facteurs de risque identifiés chez les patients atteints de COVID-19 sévère comprennent les maladies pulmonaires chroniques et les maladies cardiovasculaires. L’âge joue également un rôle, le risque d’hospitalisation et de décès étant multiplié par cinq et par 90 chez les personnes âgées de 60 à 74 ans par rapport à celles entre 18 et 29 ans.
L’indice de masse corporelle (IMC) est également lié au COVID-19 sévère, probablement parce qu’un IMC élevé prédispose à d’autres facteurs de risque indépendants, tels que les maladies cardiaques et le diabète. L’obésité a une base génétique et augmente la probabilité d’une mauvaise fonction pulmonaire, de niveaux de base plus élevés de cytokines du tissu adipeux et d’autres cytokines, ce qui augmente le risque de SDRA.
Les maladies cardiovasculaires prédit également un mauvais résultat après le COVID-19. Le milieu inflammatoire chez un patient atteint de cette infection favorise l’hypercoagulabilité, qui à son tour déclenche un dysfonctionnement multi-organe et d’autres complications d’une maladie grave.
Encore une fois, l’hypertension peut augmenter le risque de maladie grave parce que les récepteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine 2 (ACE2) de la cellule hôte font partie du système rénine-angiotensine-aldostérone, qui provoque une inflammation du poumon, suivie d’une fibrose. Le tabagisme augmente également l’expression de l’ACE2 dans les poumons, ce qui peut également expliquer le risque plus élevé d’hospitalisation chez les fumeurs.
Résultats de la présente étude
Dans la présente étude, les chercheurs ont découvert que plusieurs traits génétiquement déterminés étaient associés à la sensibilité et à la gravité du COVID-19. Ceux-ci comprennent la numération des lymphocytes, les caillots sanguins, la thrombocytopénie, la baisse des taux de certaines hormones, une mauvaise fonction pulmonaire et l’obésité.
Des numérations lymphocytaires plus élevées ont été signalées avec un COVID-19 sévère, bien que de nombreuses études aient montré une lymphopénie dans cette sous-classe.
La lymphopénie est rare chez les enfants qui présentent un très faible risque de décès par COVID-19. Des travaux supplémentaires sont nécessaires pour élucider le rôle de cet ensemble de cellules, en particulier les cellules atypiques trouvées chez les patients moins malades atteints de COVID-19.
Une numération plaquettaire plus basse indique également une maladie grave associée à des caillots microvasculaires et à des anomalies de la coagulation. Les patients en soins intensifs présentent des agrégats plaquettaires et de grosses plaquettes, tandis qu’une autre étude a rapporté une expression plus élevée des gènes plaquettaires et une activité plaquettaire plus élevée chez les patients COVID-19.
Un score plus bas aux tests de la fonction pulmonaire reflète également un risque accru de COVID-19 sévère, tandis que les patients post-récupération continuent de présenter une altération de la physiologie pulmonaire.
La coagulation dans les veines superficielles et profondes de la jambe et des poumons était également liée à une augmentation de 12% de la sensibilité à l’infection. Cette association significative est concordante avec les méta-analyses existantes dans le COVID-19 modéré à sévère, qui montrent également la présence de caillots sanguins pour prédire un taux de mortalité plus élevé.
Des niveaux inférieurs de facteur de croissance de l’insuline 1 (IGF-1) et de globuline liant les hormones sexuelles (SHBG) sont également associés à un COVID-19 sévère, ce dernier étant impliqué dans la liaison de la testostérone sérique à des niveaux plus élevés que les œstrogènes. Les taux de testostérone sont plus bas chez les patients masculins COVID-19 dans l’USI et pourraient être utiles pour détecter les patients à haut risque.
Le rôle de l’obésité a été confirmé, avec un risque plus élevé d’hospitalisation lié à l’augmentation de la graisse du tronc et des bras, ainsi qu’à une hauteur assise et debout plus basse.
Conclusion
Ces résultats devraient aider à identifier les patients à haut risque d’infection par le SRAS-CoV-2, ainsi qu’à stratifier le risque relatif de patients COVID-19.
« Des travaux supplémentaires seront nécessaires pour mieux comprendre la valeur biologique et clinique de ces résultats, y compris les complications à long terme après l’infection.. »
*Avis important
medRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, orienter la pratique clinique / les comportements liés à la santé ou être traités comme des informations établies.
