Thérapie de pointe contre la tuberculose : les chercheurs testent des combinaisons de quabodepistat, dans le but de mettre au point des traitements plus courts et plus sûrs pour lutter contre la résistance aux médicaments et améliorer les résultats pour les patients.
Étude: Innocuité, pharmacocinétique et activité bactéricide précoce du quabodépistat en association avec le délamanide, la bédaquiline ou les deux chez les adultes atteints de tuberculose pulmonaire : un essai ouvert randomisé, contrôlé par actif. Crédit d'image : Komsan Loonprom/Shutterstock.com
Un récent Maladies infectieuses du Lancet L'étude examine l'innocuité et l'efficacité bactéricide du quabodepistat en association avec le délamanide et la bédaquiline pour traiter la tuberculose pulmonaire.
Sommaire
Tuberculose : prévalence et traitement
Environ 1,3 million de décès sont dus à la tuberculose en 2022.
Actuellement, le traitement standard de la tuberculose pulmonaire consiste à inhiber la réplication des bacilles, à éliminer les bacilles dormants et à prévenir la résistance aux médicaments. De plus, les patients atteints d'une maladie pulmonaire sensible aux médicaments sont traités avec un traitement de six mois à base de rifampicine, d'isoniazide, d'éthambutol et de pyrazinamide.
Les traitements de longue durée constituent la principale stratégie de lutte contre la tuberculose pharmacorésistante depuis plusieurs décennies ; cependant, de nombreux patients éprouvent souvent des difficultés à tolérer et à terminer le cours. En outre, 3,3 % des nouveaux patients tuberculeux et 17 % des patients précédemment traités présentaient auparavant une résistance à l'isoniazide et à la rifampicine.
Il existe donc un besoin urgent de médicaments plus sûrs pouvant être utilisés ensemble pour raccourcir la durée du traitement et réduire les effets secondaires potentiels. Pour traiter la tuberculose multirésistante, la diarylquinoline, la bédaquiline, les nitroimidazoles, le delamanide et le prétomanide ont été recommandés pour un traitement combiné.
Qu’est-ce que le quabodépistat ?
Précédent in vitro et in vivo des études ont mis en évidence la forte activité bactéricide du quabodepistat avec de faibles concentrations minimales inhibitrices en laboratoire et des souches de tuberculose cliniquement isolées. Le quabodépistat est un dérivé du 3,4-dihydrocarbostyril qui peut inhiber l'écaprénylphosphorylβ-D-ribose 2´-oxydase, une enzyme vitale pour Mycobactérie tuberculeuse biosynthèse de la paroi cellulaire.
Les adultes en bonne santé ont montré une tolérance au quabodépistat à des doses comprises entre 10 mg et 480 mg. La première étape d'une étude précoce sur l'activité bactéricide (EBA) a identifié qu'une dose quotidienne de 30 mg pourrait être une dose optimale pour une évaluation plus approfondie dans la deuxième étape de l'étude EBA.
L'étude actuelle rapporte la deuxième étape de l'étude EBA, qui est une étude ouverte, randomisée, contrôlée activement et en groupes parallèles menée dans deux sites de recherche en Afrique du Sud.
À propos de l'étude
Les participants à l'étude ont été répartis au hasard en quatre groupes de traitement par quabodépistat : quabodépistat (30 mg) + délamanide (300 mg), quabodépistat (30 mg) + bédaquiline (400 mg) et quabodépistat (30 mg) + délamanide (300 mg) + bédaquiline ( 400 mg) pendant deux semaines, ainsi que l'association thérapeutique standard de contrôle composée de rifampicine, d'isoniazide, éthambutol et pyrazinamide pendant vingt jours.
Chaque participant a reçu une dose orale par jour. La sécurité et la tolérabilité de chaque traitement pendant et après la période de 14 jours ont été évaluées.
Une étude pilote a également été menée pour évaluer la pharmacocinétique et l'activité bactéricide du quabodepistat lorsqu'il est associé au delamanide et à la bédaquiline les jours un et 14 de l'essai.
L'efficacité du traitement par quabodepistat contre la tuberculose a été déterminée sur la base de la réduction des unités formant colonies d'expectorations (UFC) sur milieu gélosé entre le départ et le jour 14. Les concentrations de lipoarabinomannane dans les expectorations ont été déterminées par un test immuno-enzymatique (ELISA) de lipoarabinomannane et d'analyse mycobactérienne. méthode de détection du temps de détection par tube indicateur de croissance (MGIT).
Le lipoarinomannane a été sélectionné comme biomarqueur car il s'agit d'un composant important de la paroi cellulaire du M. tuberculose. Par conséquent, une diminution des concentrations de lipoarabinomannane dans les crachats reflétait une diminution de la charge virale.
Résultats de l'étude
Parmi les 98 participants initialement sélectionnés pour participer à la deuxième étape de l'étude EBA, 44 ont reçu au moins un des médicaments pendant deux semaines à des fins d'analyse de sécurité. La plupart des participants à l’étude étaient des hommes, alors que 63 % de la cohorte était constituée de participants noirs ou africains.
Environ 73 % des patients ont présenté au moins un événement indésirable survenu pendant le traitement. De plus, la plupart des participants à l’étude ont développé des effets secondaires de gravité légère ou modérée, tels que des maux de tête, des douleurs abdominales, du prurit et des nausées. Environ 5 % des participants appartenant au groupe quabodépistat + bédaquiline ont développé des événements indésirables graves ; cependant, ces effets n’ont pas été attribués au médicament étudié.
Une hyperkaliémie de gravité modérée est survenue dans la cohorte bédaquiline, due à un problème médical préexistant au départ. Dans l'ensemble, 7 % de tous les participants à l'étude ont développé des événements indésirables plus graves. Aucun changement dans les examens physiques, les signes vitaux, les paramètres de laboratoire ou les électrocardiogrammes (ECG) n’a été observé indiquant une signification clinique.
Les concentrations maximales de quabodépistat ont été observées trois heures après l'administration de quabodépistat dans toutes les combinaisons. La demi-vie d'élimination moyenne était plus courte avec le quabodépistat associé à la bédaquiline que sans la bédaquiline.
Bien que le nombre d'UFC des échantillons d'expectorations ait été similaire chez tous les participants des groupes d'étude au départ, des changements ont été observés après la période d'étude. La variation maximale du nombre d'UFC par rapport à la valeur initiale a été observée dans le traitement quabodepistat + delamanide + bédaquiline et pour le contrôle.
Conclusions
La présente étude a indiqué un effet bactériologique robuste et l'innocuité du quabodepistat lorsqu'il est administré en association avec le delamanide et la bédaquiline pour traiter la tuberculose chez les adultes. Néanmoins, ces résultats doivent être validés à l’avenir par des essais à grande échelle et à long terme.
