Dans une étude récente publiée dans le Fertilité et stérilité journal, les chercheurs ont évalué les effets de l’âge paternel sur les nouvelles mutations et maladies de la prochaine génération.
Sommaire
Arrière plan
Des études ont révélé que les parents plus âgés courent un risque plus élevé de porter des enfants atteints de maladies génétiques. La relation entre l’âge maternel plus élevé et les anomalies congénitales chez les enfants a attiré beaucoup d’attention. Cependant, un nombre croissant de recherches montre qu’un âge paternel élevé est lié à des problèmes de conception, à des complications de grossesse et à une vulnérabilité accrue de la progéniture à plusieurs maladies, quel que soit l’âge de la mère.
Par conséquent, il devient de plus en plus important d’évaluer l’effet de l’augmentation de l’âge paternel sur la vulnérabilité génétique et de comprendre ses origines et ses conséquences pour les couples individuels et les recommandations de santé publique.
Origines de nouvelles mutations chez l’homme
Dans la présente étude, les chercheurs ont déterminé comment de novo les mutations ponctuelles (DNM), une cause majeure de maladie génétique, sont affectées par l’âge paternel.
Le séquençage de l’exome entier (WES) ou le séquençage du génome entier (WGS) des familles mère-père-enfant implique le séquençage des sections de codage (WES) ou des génomes entiers (WGS) d’un enfant et des deux parents biologiques. Ces technologies ont considérablement fait progresser la compréhension de la biologie DNM. Ces investigations ont démontré de manière concluante qu’un nouveau-né a en moyenne 60 nouvelles mutations ponctuelles, ce qui place le taux moyen de mutation germinale humaine à près de 1,2 × 10-8 par nucléotide à chaque génération. Dans l’ensemble, à mesure que l’âge des parents augmente, le nombre de DNM augmente de manière constante et presque monotone. Environ 80% de tous les DNM sont présents sur l’allèle d’origine paternelle, et l’âge du père influence principalement le nombre de DNM chez un enfant à la conception.
Les preuves moléculaires dérivées de grandes données WGS sont cohérentes avec le fait que les réplications de cellules souches spermatogoniales (SSC) sont le facteur prédominant influençant le biais parental dans l’origine des DNM et l’effet de l’âge paternel (PAE) des DNM. Par exemple, de grands ensembles de données de mutation WGS ont été utilisés pour dériver des « signatures mutationnelles ». Cette approche montre que les signatures les plus courantes observées dans les DNM sont similaires à celles associées aux mutations somatiques prénéoplasiques spontanées. Cela soutient l’idée que le cycle des cellules souches est le principal processus de mutation opérant dans la lignée germinale et le principal contributeur au DNM.
DNM et maladies génétiques
Les données sur les DNM issues de la recherche WGS/WES sur les grands trios familiaux et/ou les tissus testiculaires ont révélé que tous les humains reçoivent une quantité faible mais constante de nouvelles mutations à chaque génération. L’équipe a également noté un fort biais paternel concernant l’origine des DNM, la plupart des DNM présentant des signatures mutationnelles. Cela suggère que ces DNM se produisent sous forme d’erreurs de copie au cours du processus de cycle des cellules souches. De plus, l’âge paternel était le principal facteur contributif au nombre de DNM d’un enfant, la plupart des cas affichant une association linéaire. De plus, la prédominance des maladies spontanées du développement présentait une corrélation avec l’âge paternel similaire à celle notée pour le nombre de DNM dans un génome.
Ensemble, ces résultats fournissent des preuves solides en faveur de l’hypothèse selon laquelle, pour la plupart des maladies génétiques causées par les DNM, l’impact de l’âge paternel sur la prévalence des maladies était causalement lié à l’accumulation progressive de DNM dans les SSC. Malgré de nombreux autres effets indésirables sur la reproduction, notamment la naissance prématurée, les mauvais scores d’Apgar, le faible poids à la naissance et une morbidité élevée présentant une augmentation linéaire similaire avec l’âge paternel, l’association de ces conditions avec l’accumulation de DNM dans les SSC n’est toujours pas claire.
Sélection égoïste
Pouvoir mesurer et visualiser les mutations présentes dans le tissu dont elles proviennent, par exemple, les testicules ou le sperme, a facilité un mécanisme par lequel les DNM sont fréquemment détectés dans la population. Ce mécanisme est appelé « sélection égoïste ».
Dans la sélection égoïste, les SSC présents dans le tubule séminifère du testicule d’un humain adulte subissent spontanément des mutations ponctuelles rares et spécifiques qui confèrent des caractéristiques fonctionnelles aux protéines codées. Ces mutations confèrent aux SSC mutantes un avantage concurrentiel et les amènent à se développer par clonage à mesure que l’âge de l’homme augmente. Cela conduit à son tour à une forte augmentation de l’abondance relative des mutations dans les spermatozoïdes au fil du temps et à une probabilité accrue de fécondation par un spermatozoïde mutant, entraînant un trouble mendélien chez la progéniture. Ce processus est équivalent à la croissance clonale observée dans la tumorigenèse ; cependant, il se produit dans la lignée germinale plutôt que dans les tissus somatiques. Par conséquent, les mutations égoïstes ont des conséquences non seulement pour l’individu chez lequel elles se produisent, provoquant une tumeur testiculaire bénigne rare, mais également pour la génération suivante.
Dans l’ensemble, le risque individuel de maladie pour la progéniture en raison de l’âge paternel avancé reste faible ; cependant, son impact sur la santé de la population est non négligeable. De plus, les conséquences d’un relèvement de l’âge de la paternité peuvent devoir être envisagées sur plusieurs générations.
