Dans une étude récente publiée dans eBioMédecinedes chercheurs des États-Unis d’Amérique (USA) ont analysé des données humaines pour étudier le rôle de l’interleukine (IL) -6 et de l’IL-1α dans l’inflammation intraamniotique stérile (SIAI), une affection associée à l’accouchement prématuré (PTB).
En outre, ils ont examiné l’effet de l’anticorps monoclonal anti-récepteur IL-6 (aIL-6R) dans la prévention des naissances prématurées et des issues néonatales indésirables dans des modèles murins.
Ils ont découvert que l’IL-6 jouait un rôle crucial dans le SIAI humain et que le traitement par aIL-6R pourrait réduire considérablement les naissances prématurées induites par l’IL-1α chez la souris.
Étude: Le blocage de l’IL-6R prévient les naissances prématurées et les issues néonatales indésirables. Crédit d’image : Mircea Moira/Shutterstock.com
Sommaire
Arrière-plan
La PTB est l’une des principales causes de mortalité infantile dans le monde et est associée à plusieurs conséquences à long terme au début de la vie et à l’âge adulte. Les preuves suggèrent que l’inflammation intraamniotique est liée de manière causale au travail et à l’accouchement prématurés.
Lorsqu’une telle réponse inflammatoire est généralement déclenchée par une augmentation des « alarmes » en l’absence de microbes, la maladie est appelée SIAI, pour laquelle il n’existe actuellement aucun traitement approuvé.
L’IL-6 est une cytokine régulant l’heure de la naissance qui est également utilisée comme marqueur fiable de l’inflammation intraamniotique, et l’IL-1α est une alarmine liée à la PTB.
Bien que des études d’analyse de cytokines aient révélé que le SIAI est corrélé à des niveaux accrus d’IL-6 et d’IL-1α dans le liquide amniotique, les mécanismes sous-jacents au SIAI et l’utilité du blocage de la signalisation de l’IL-6 pour prévenir la PTB restent à explorer.
Cette approche basée sur le blocage a déjà été utilisée pour traiter les femmes enceintes atteintes d’autres affections inflammatoires. Par conséquent, les chercheurs de la présente étude ont évalué la valeur translationnelle de cette approche dans le traitement des patients atteints de SIAI afin de prévenir la PTB et ont examiné le rôle de l’IL-1α et de l’IL-6 en tant que médiateurs du SIAI.
À propos de l’étude
Pour étudier l’expression de l’IL-6 dans les membranes chorioamniotiques, les chercheurs ont analysé les données accessibles au public sur le séquençage de l’acide ribonucléique unicellulaire (scRNA-seq) d’échantillons provenant de patients atteints de PTB et de modèles de souris de travail prématuré.
Dans la partie expérimentale de l’étude, des souris femelles gravides ont été randomisées en groupes témoins (n = 6) et test (n = 6). Des modèles murins d’accouchement prématuré induit par SIAI ont été développés par injection intraamniotique d’IL-1α guidée par échographie chez des souris C57BL/6.
De même, le lipopolysaccharide (LPS) de E. coli origin a été injecté à des souris pour développer des modèles d’inflammation intraamniotique induite par des microbes. Six heures après l’injection d’IL-1α ou de LPS, les souris du groupe test ont reçu une injection intrapéritonéale d’aIL-6R.
Le taux de PTB chez les souris mères et la mortalité chez la descendance ont été mesurés par surveillance vidéo. Les résultats néonatals chez les chiots ont été mesurés en termes de survie, de poids, de diamètre bipariétal de la tête et de comportement neuromoteur.
Les niveaux de radicaux libres dans le cerveau fœtal ont été mesurés à l’aide de l’imagerie par résonance magnétique assistée par quench (QUEST MRI). Le profilage de l’expression génique a récupéré et analysé les tissus materno-fœtaux (avant PTB) et les tissus néonatals (au jour 21). Le microbiome intestinal néonatal a été caractérisé à l’aide d’outils métagénomiques et d’analyses de la communauté bactérienne.
Les concentrations d’IL-6, d’IL-1β et de facteur de nécrose tumorale (TNF) ont été mesurées dans des échantillons de liquide amniotique. Les analyses statistiques impliquaient le test exact de Fisher, le test U de Mann-Whitney, les courbes de survie de Kaplan-Meier, l’analyse en composantes principales et le test de Gehan-Breslow-Wilcoxon.
Résultats et discussion
L’étude montre que diverses cellules des membranes chorioamniotiques expriment IL6, et l’expression varie en cas de travail prématuré et à terme. Corroborant les preuves antérieures, des taux accrus d’IL-1α ont été observés chez les patients atteints de SIAI par rapport à ceux qui n’en étaient pas atteints. L’injection intraamniotique d’IL-1α chez la souris a induit une PTB et une mortalité néonatale de manière dose-dépendante.
De plus, les effets périnatals indésirables des taux élevés d’IL-1α ont été atténués en bloquant l’IL-6R à l’aide de l’anticorps aIL-6R. Alors que la mortalité néonatale a été réduite de 34 %, la PTB a diminué de 43 %, prolongeant ainsi la durée de gestation des souris testées jusqu’à celle des souris témoins.
Selon l’étude, le mécanisme sous-jacent à la prévention de la PTB par le blocage de l’IL-6R est l’atténuation potentielle du processus de travail commun induit par l’IL-1α dans l’utérus, le col de l’utérus et les membranes fœtales.
Notamment, l’injection de LPS a entraîné une augmentation de la mortalité néonatale et de la PTB, mais le traitement à l’IL-6R n’a pas modifié ces résultats. Un stress oxydatif cérébral fœtal a été observé chez les souris ayant reçu une injection de LPS, mais pas chez les souris ayant reçu une injection d’IL-1α, ce qui indique la nécessité d’approches thérapeutiques distinctes pour l’inflammation intraamniotique induite par les microbes et par l’alarme.
Le traitement avec l’aIL-6R s’est également avéré protéger contre le retard de croissance fœtal, grâce à la capacité de l’aIL-6R à se transférer de la mère au fœtus. En outre, l’homéostasie du microbiome intestinal néonatal s’est avérée rétablie et les conséquences néonatales indésirables ont été évitées grâce au traitement par aIL-6R.
Conclusion
En conclusion, l’étude fournit des preuves mécanistiques selon lesquelles les conséquences fœtales et néonatales indésirables associées au SIAI peuvent être évitées en bloquant l’IL-6R via un traitement avec un anticorps.
Les résultats soulignent le rôle crucial de la signalisation IL-6 dans la PTB associée au SIAI et soulignent la nécessité et l’utilité de réutiliser des médicaments anti-inflammatoires sans danger pour la grossesse pour la prévention du SIAI et de la PTB.
Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour confirmer ces résultats et soutenir l’utilité potentielle du traitement par l’IL-6R en milieu clinique.
