Un broyeur de protéines qui se produit dans les membranes cellulaires des cellules cérébrales régule apparemment également indirectement le métabolisme des graisses. C'est ce que montre une étude récente de l'Université de Bonn. Le déchiqueteur, connu sous le nom de gamma-sécrétase, est considéré comme une cible possible pour les médicaments contre le cancer et la maladie d'Alzheimer. Cependant, les résultats suggèrent que ces agents peuvent avoir des effets à long terme qui doivent être surveillés de près. L'étude a maintenant été publiée dans la revue « Life Science Alliance ».
Chaque cellule du corps est entourée d'un film gras appelé membrane plasmique. Il contient également de nombreuses protéines qui couvrent la membrane de l'extérieur vers l'intérieur et agissent comme des capteurs pour la cellule: lorsqu'elles rencontrent certaines molécules à l'extérieur, elles génèrent un signal à l'intérieur de la membrane, régulant ainsi certaines réactions au sein de la cellule. D'autres protéines membranaires sont capables de transporter certaines substances dans la cellule.
La gamma-sécrétase joue un rôle important dans la libération des protéines de signalisation ancrées à la membrane. Mais c'est aussi un « spécialiste du nettoyage » des protéines membranaires rejetées: il décompose les protéines au sein de la membrane cellulaire pour une élimination ultérieure. Avec cette fonction, la sécrétase est au centre des recherches sur la maladie d'Alzheimer depuis près de deux décennies: de nombreuses cellules cérébrales contiennent une protéine appelée APP dans leur membrane. Lorsque la gamma-sécrétase décompose l'APP, l'un des fragments est libéré dans le liquide cérébral: le soi-disant peptide Abeta. Ce peptide est le principal constituant des plaques trouvées dans les zones cérébrales endommagées des patients atteints d'Alzheimer.
À l'origine, on espérait donc que l'inhibition de la gamma-sécrétase pourrait ralentir la maladie d'Alzheimer. Malheureusement, cela n'a pas réussi jusqu'à présent. «
Prof. Dr. Jochen Walter, Université de Bonn
Déchets dans la membrane
On sait maintenant que la gamma sécrétase exerce des rôles importants dans le fonctionnement des cellules. En cas d'échec, les membranes cellulaires se remplissent progressivement de déchets. Cela pourrait par exemple nuire à l'absorption efficace de certaines molécules dans les cellules. L'étude actuelle montre les conséquences graves d'un tel échec. L'APP joue également un rôle clé ici: « Lorsque nous inhibons la gamma sécrétase dans les cultures cellulaires, l'APP s'accumule dans les membranes », explique le collègue de Walter, le Dr Esteban Gutierrez. « Cela entrave à son tour l'absorption des soi-disant lipoprotéines de l'environnement. »
Ce mécanisme déclenche un processus fatal. Les lipoprotéines sont des particules de protéines et de molécules grasses, les lipides. Si trop peu d'entre eux entrent dans la cellule, la cellule soupçonne une carence en lipides. Pour y remédier, la cellule augmente sa propre synthèse lipidique. « Nous avons montré que l'inhibition de la provoque une forte activation d'un régulateur central de la synthèse des lipides appelé LXR », explique Gutierrez. Les lipides sont partiellement transportés hors de la cellule; cependant, en raison de l'absorption perturbée des lipoprotéines, la cellule ne reçoit pas de rétroaction indiquant que cette mesure a réussi et continue de produire plus de lipides. Cela signifie que de nombreuses gouttelettes de graisse s'accumulent à l'intérieur de la cellule au fil du temps. En quantités excessives, cela conduit à une adipose à l'intérieur des cellules, ce qui peut perturber d'importantes fonctions cellulaires.
«D'autres études ont déjà montré qu'une perturbation du métabolisme lipidique dans le cerveau peut également contribuer au développement de la maladie d'Alzheimer», explique le professeur Walter. « Notre étude indique un mécanisme par lequel cela pourrait se produire. » L'inhibition de la gamma sécrétase peut donc provoquer un effet inverse que l'on pourrait attendre de cette mesure.
L'inhibition de la sécrétase entrave la division des cellules cancéreuses
Cependant, elle est plus prometteuse dans un autre contexte – la lutte contre le cancer. La membrane cellulaire contient des protéines qui stimulent la division cellulaire. Si la gamma-sécrétase est inactivée dans les cellules tumorales, ces protéines ne sont plus libérées de la membrane et, par conséquent, les cellules cancéreuses ne peuvent plus se répliquer aussi rapidement. « Dans ce cas également, le traitement provoque des effets secondaires », souligne Walter. « Tant qu'ils sont principalement confinés aux cellules cancéreuses, ce n'est probablement pas un problème majeur; néanmoins, il faut les surveiller. »
La publication est également l'expression d'une collaboration fructueuse au sein de l'université: avec les laboratoires des professeurs Jochen Walter, Dieter Lütjohann et Christoph Thiele, neuroscientifiques, pharmacologues et biochimistes de la Faculté de médecine et de la Faculté de mathématiques et sciences naturelles de l'Université de Bonn travaillé ensemble main dans la main sur ce projet.
La source:
Référence de la revue:
Gutierrez, E., et al. (2020) Importance de la γ-sécrétase dans la régulation du récepteur X du foie et du métabolisme des lipides cellulaires. Alliance des sciences de la vie. doi.org/10.26508/lsa.201900521.
