Des chercheurs du MD Anderson Cancer Center de l’Université du Texas ont identifié une nouvelle stratégie pour réduire les effets indésirables liés au système immunitaire du traitement par immunothérapie en ciblant la cytokine interleukine-6 (IL-6). L’étude, publiée aujourd’hui dans Cellule cancéreuse, établit une preuve de concept pour combiner le blocage des points de contrôle immunitaire avec des bloqueurs de cytokines pour inhiber sélectivement les réponses auto-immunes inflammatoires.
Bien que l’immunothérapie combinée avec des agents anti-PD-1 et anti-CTLA-4 ait révolutionné le traitement de plusieurs types de cancer, elle présente également des taux de toxicité élevés, qui peuvent affecter la qualité de vie et conduire à l’arrêt du traitement. Souvent, les patients dont les cancers répondent à l’immunothérapie combinée éprouvent également des effets secondaires de haut grade. L’entérocolite d’origine immunologique (irEC), une affection intestinale inflammatoire, est la complication grave la plus fréquente.
Nous devons surmonter la toxicité immunitaire, d’abord et avant tout, pour soutenir les patients et réduire leur fardeau de symptômes. Deuxièmement, nous savons qu’il existe de multiples mécanismes de résistance qui ne se chevauchent pas dans le microenvironnement tumoral. Afin de construire un schéma d’immunothérapie multi-agents efficace, nous devons surmonter la barrière de la toxicité liée au système immunitaire afin que les patients puissent continuer à recevoir le traitement optimal. »
Adi Diab, MD, auteur principal, professeur agrégé d’oncologie médicale du mélanome
L’étude translationnelle a analysé les tissus des patients, les modèles précliniques et les données rétrospectives pour déterminer comment la voie des 17 cellules T auxiliaires de l’IL-6 (Th17) contribue à la toxicité et peut être inhibée pour séparer la réponse auto-immune inflammatoire de la réponse immunitaire antitumorale.
Des études précliniques révèlent l’immunobiologie des événements indésirables liés au système immunitaire
L’IL-6 a été associée à une résistance à l’immunothérapie dans des modèles précliniques, mais le mécanisme n’était pas bien compris. L’IL-6 est également associée à plusieurs maladies auto-immunes, et les bloqueurs d’IL-6 sont approuvés pour traiter les troubles rhumatologiques et d’autres affections auto-immunes.
Le profilage immunitaire complet d’échantillons appariés de tissu irEC et de tissu normal de patients traités par blocage du point de contrôle immunitaire (12 patients dans la cohorte d’observation et 11 dans la cohorte de validation) a révélé des signatures immunitaires distinctes dans le tissu enflammé (où IL-6 et Th17 étaient régulés à la hausse ) par rapport aux tissus normaux. En outre, la signature du gène IL-6 a été régulée positivement chez ceux dont les tumeurs n’ont pas répondu à l’immunothérapie, mais les niveaux accrus n’ont pas été observés chez les répondeurs.
Sur la base de cette observation, les chercheurs ont ensuite utilisé plusieurs modèles précliniques pour évaluer l’effet d’un blocage de l’IL-6 sur l’auto-immunité et sur la réponse à la thérapie anti-CTLA-4. La combinaison d’un bloqueur de l’IL-6 avec un inhibiteur de point de contrôle immunitaire a diminué les symptômes de l’encéphalomyélite auto-immune expérimentale (EAE) et amélioré le contrôle de la tumeur, indiquant que la combinaison pourrait supprimer la réponse inflammatoire et potentiellement renforcer l’immunité antitumorale.
Une cohorte observationnelle valide la stratégie IL-6, essai clinique prospectif en cours
Pour valider les résultats, les chercheurs ont effectué une analyse rétrospective de 31 patients atteints de mélanome qui ont été traités par blocage du point de contrôle immunitaire entre janvier 2004 et mars 2021 et ont également reçu un bloqueur d’IL-6 pour traiter l’arthrite inflammatoire et d’autres événements indésirables liés au système immunitaire. Les patients de la cohorte ont reçu un blocage de l’IL-6 une médiane de 3,7 mois après avoir commencé à ressentir des effets secondaires, et les chercheurs ont noté une amélioration de 74 % des symptômes après une médiane de deux mois de traitement par blocage de l’IL-6.
Sur les 26 patients présentant une réponse tumorale évaluable avant (ou au début) du traitement par blocage de l’IL-6 et lors du suivi, le meilleur taux de réponse globale au blocage du point de contrôle immunitaire était de 57,7 % avant le début du blocage de l’IL-6 et de 65,4 % après le traitement. Ces résultats cliniques ont confirmé les résultats précliniques, qui ont déterminé que le ciblage de l’IL-6 peut atténuer les événements indésirables liés au système immunitaire sans compromettre l’efficacité de l’immunothérapie.
« Les bloqueurs de cytokines ont été bien établis pour bloquer l’auto-immunité. La nouveauté de cette étude apporte le ciblage des cytokines à l’immunité tumorale et démontre que l’auto-immunité et l’immunité antitumorale ne se chevauchent pas nécessairement les réponses immunitaires mais peuvent être découplées au niveau des cytokines », a déclaré Diab. « L’IL-6 n’est qu’une cytokine, mais ce travail offre une preuve de principe pour faire passer la science au niveau supérieur en ciblant plusieurs cytokines dans une approche multicouche. »
Sur la base de ces résultats, Diab dirige un essai clinique prospectif de phase II initié par l’investigateur (NCT04940299) pour évaluer l’innocuité et l’efficacité du blocage de l’IL-6 en association avec un traitement anti-PD-1 et anti-CTLA-4 dans plusieurs cancers différents. les types.
Cette étude a été soutenue par le Wilkes Family Cancer Autoimmune Research Fund, avec un soutien supplémentaire à la recherche de l’American Society of Clinical Oncology/Conquer Cancer Foundation, des National Institutes of Health/National Cancer Institute (P30 CA016672, P50CA221703) et du National Institute of Allergy and Infectious Diseases (K01AI163412). Diab rapporte le soutien à la recherche et les frais du conseil consultatif de Bristol Myers Squibb.
