La maladie hépatique associée à l'alcool (ALD) est une cause majeure de transplantation hépatique et de décès dans le monde, et son impact ne fait que croître. En 2022, le coût annuel de l'ALD aux États-Unis était de 31 milliards de dollars. D'ici 2040, ce nombre pourrait atteindre 66 milliards de dollars. L'ALD a des options thérapeutiques limitées, donc les scientifiques recherchent de nouvelles façons de cibler la biologie moléculaire de l'ALD pour aider à prévenir son occurrence ou à réduire sa gravité.
Maintenant, les scientifiques de l'Université de Californie San Diego School of Medicine ont découvert que la consommation chronique d'alcool altère la production d'une protéine de signalisation cellulaire clé qui aide à maintenir les bactéries intestinales dans l'intestin. Sans ce garde-corps en place, les bactéries de l'intestin peuvent migrer plus facilement vers le foie, exacerbant les lésions hépatiques causées par l'alcool. Le ciblage de ce mécanisme avec des médicaments existants pourrait fournir une approche pour minimiser les dommages au foie de la consommation d'alcool et réduire la charge de l'ALD.
Études d'une combinaison de biopsies hépatiques humaines et de modèles de souris de l'ALD, les chercheurs ont découvert:
- La consommation chronique d'alcool a réduit l'expression du récepteur de l'acétylcholine muscarinique M4 (MACHR4), une protéine de communication cellulaire clé dans l'intestin.
- L'expression réduite de Machr4 a entravé la formation de passages d'antigènes associés aux cellules gobelet (GAP), des structures spécialisées qui enseignent au système immunitaire pour favoriser l'immunité antimicrobienne, empêchant ainsi les bactéries nocives de migrer vers le foie.
- La restauration de la fonction MACHR4, soit en activant chimiquement MACHR4, soit en ciblant les voies de signalisation associées a permis aux lacunes de se former et de conférer une résistance à l'ALD.
Alors que les chercheurs se sont concentrés sur le rôle de MachR4 dans l'intestin, cette protéine de signalisation cellulaire est également connue pour jouer un rôle essentiel dans les sections du cerveau qui régulent les habitudes, l'apprentissage et la dépendance. Cette approche de traitement peut également avoir des implications plus larges pour les troubles liés à l'alcool, car l'expression de MachR4 est connue pour être plus faible dans le cerveau des patients atteints de trouble de la consommation d'alcool (AUD). Les médicaments qui ciblent MACHR4 sont actuellement en essais cliniques pour la schizophrénie, et les chercheurs suggèrent que ces médicaments pourraient être facilement réutilisés pour l'ALD et l'AUD. Cependant, des recherches supplémentaires sont nécessaires pour démontrer ce potentiel.
L'étude, publiée dans la revue Natureétait dirigé par Cristina Llorente, Ph.D., Michael Karin, Ph.D., et Bernd Schnabl, MD, à l'UC San Diego School of Medicine. L'étude a été financée, en partie, par les National Institutes of Health (subventions R01 AA029106, R21 AA030654, P30 AR073761, D34 Hp31027, P50 AA011999) et l'American Association for the Study of Liver Diseases (Award 8998GA). Bernd Schnabl a consulté le Ferring Research Institute, l'hôte Theabiomics, Intercept Pharmaceuticals, Mabwell Therapeutics, Patara Pharmaceuticals, Surrozen et Takeda. Il est également le fondateur de Nterica Bio.
