Une nouvelle étude révèle comment le C210, un dérivé de la curcumine, réactive sélectivement le virus Epstein-Barr pour tuer les cellules cancéreuses sans risque infectieux, ouvrant ainsi la voie à des thérapies anticancéreuses plus sûres et ciblées.
Étude : Le dérivé de curcumine C210 induit le cycle lytique du virus Epstein-Barr et inhibe la production de virions en perturbant la fonction Hsp90. Crédit d'image : Stéphanie Frey/Shutterstock
Une étude publiée dans la revue Rapports scientifiques identifie un nouveau dérivé de curcumine qui peut induire efficacement le cycle lytique du virus Epstein-Barr (EBV) en perturbant la protéine de choc thermique 90 (HSP90).
Arrière-plan
Le virus Epstein-Barr (EBV) est un virus tumorigène associé à divers types de cancer, notamment les cancers épithéliaux et les lymphomes. Le virus persiste dans les cellules cancéreuses à l’état latent, et la réactivation virale de l’état latent à l’état lytique entraîne la mort des cellules cancéreuses.
La thérapie d'induction lytique a été développée pour tuer sélectivement les cellules cancéreuses EBV-positives en déclenchant la réactivation virale à l'aide d'inhibiteurs d'histone désacétylase, d'inhibiteurs d'ADN méthyltransférase, d'inhibiteurs de protéasome et d'autres composés chimiques. Cependant, les inconvénients majeurs de cette thérapie sont une efficacité de réactivation virale relativement faible et la possibilité de produire des virions infectieux pouvant par la suite déclencher des maladies virales ou favoriser l’oncogenèse.
La curcumine, un polyphénol d'origine végétale, est capable d'induire la réponse protéique non pliée (UPR) et de déclencher le cycle lytique de l'EBV dans les cellules cancéreuses. L'UPR est une réponse cellulaire au stress activée lors de l'accumulation de protéines dépliées dans le réticulum endoplasmique (RE).
La protéine de choc thermique 90 (HSP90) est un chaperon moléculaire qui favorise le repliement et la stabilité appropriés de plusieurs protéines oncogènes. Les inhibiteurs de petites molécules de HSP90 déclenchent la dégradation protéasomique ou autophagique des protéines clientes HSP90 et exercent des effets antitumoraux.
Dans cette étude, les scientifiques ont étudié l'effet et le mode d'action d'un dérivé de la curcumine, le C210 (un inhibiteur de HSP90), sur l'induction lytique de l'EBV et la production de virions infectieux dans les lignées cellulaires de carcinome nasopharyngé et de carcinome gastrique EBV-positif.
Ils ont utilisé un inducteur lytique conventionnel, l'acide subéroylanilide hydroxamique (SAHA ; un inhibiteur de l'histone désacétylase), pour étudier le mode d'action du C210.
Observations importantes
L’étude a révélé que le dérivé de curcumine C210 régule positivement les ARN et les protéines associés au cycle lytique de l’EBV dans les cellules cancéreuses sans induire la production de virions infectieux. Pour étudier le mode d'action du C210, les scientifiques ont effectué des expériences d'inactivation du HSP90 et ont découvert une induction des ARN et des protéines lytiques ainsi qu'une réduction de l'activation lytique de l'EBV médiée par le C210, indiquant que le C210 réactive l'EBV à partir de son état latent en inhibant le HSP90.
Les scientifiques ont également observé que le C210 perturbe la liaison de HSP90 à ses protéines clientes, transducteur de signal et activateur de transcription 3 (STAT3), et à la protéine complémentaire du groupe B de Xeroderma pigmentosum (XPB), entraînant la dégradation protéasomale de ces protéines. La dégradation et l'épuisement des niveaux de STAT3 induits par le C210 ont provoqué une induction multipliée par 2 de l'ARN lytique. Les scientifiques suggèrent que d’autres protéines clientes HSP90 pourraient également être impliquées dans l’induction lytique de l’EBV, élargissant ainsi le champ des cibles thérapeutiques potentielles.
Ils ont en outre observé que la dégradation de STAT3 induite par le C210 améliorait l'activité cytotoxique et la capacité de réactivation de l'EBV de SAHA, un effet combiné qui ressemblait aux résultats d'inactivation de STAT3. Concernant l’autre protéine cliente HSP90, les scientifiques ont découvert que la dégradation du XPB induite par le C210 inhibe l’expression des gènes viraux tardifs dépendants du SM, supprimant ainsi la production de virions infectieux.
SM est une protéine virale régulatrice de phase précoce qui augmente l'expression de plusieurs gènes tardifs nécessaires à l'infectiosité virale. Les preuves existantes suggèrent que SM interagit avec XPB, le recrutant auprès des promoteurs cibles de SM afin d'induire spécifiquement des gènes liés à l'assemblage des virions et à l'infectiosité.
En plus d'inhiber HSP90 et d'induire le cycle lytique de l'EBV, le C210 active également l'épissage de la protéine 1 de liaison à la boîte X (XBP1), qui induit ensuite le cycle lytique de l'EBV. XBP1s est un facteur de transcription actif qui se lie à la région ZII du promoteur EBV BZLF1 et la transactive pour initier le commutateur latent-lytique.
Les inducteurs lytiques conventionnels, tels que les inhibiteurs de l'histone désacétylase, sont connus pour induire le cycle lytique de l'EBV en favorisant l'acétylation des histones. Les résultats de l’étude montrent cependant que le C210 active le cycle lytique de l’EBV en inhibant la fonction HSP90 et en régulant positivement les XBP1, deux mécanismes qui diffèrent de ceux des inhibiteurs établis de l’histone désacétylase comme SAHA.
Importance de l’étude
L'étude identifie un nouveau dérivé de curcumine, le C210, qui agit comme un inhibiteur de HSP90 ciblant le cycle lytique de l'EBV. Les résultats pourraient soutenir le développement de nouvelles thérapies d’induction lytique pour traiter les tumeurs malignes positives à l’EBV.
Jusqu'à présent, trois médicaments induisant la lyse, la gemcitabine, l'acide valproïque et le ganciclovir, ont donné des résultats prometteurs dans les essais cliniques. Cela souligne la nécessité de continuer à développer et à tester de nouveaux inducteurs lytiques cliniques.
De plus, l'étude montre que le C210 améliore les effets réactivants et antitumoraux de l'EBV de SAHA tout en éliminant l'effet secondaire négatif de SAHA, à savoir la production de virions infectieux. Ces résultats suggèrent que la thérapie combinée de C210 et de SAHA pourrait représenter une nouvelle approche pour les traitements contre le cancer EBV-positifs. Compte tenu des résultats, les scientifiques recommandent que les futurs essais précliniques étudient la sécurité et l'efficacité du C210 en utilisant des modèles animaux de tumeurs infectées par l'EBV.
