Une étude récente offrant une vue complète du génome et du transcriptome des tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST) a introduit une nouvelle classification moléculaire multi-omique de ces tumeurs. Cette recherche classe non seulement les GIST en sous-types moléculaires spécifiques, mais identifie également YLPM1un gène suppresseur de tumeur potentiel, fournissant de nouvelles informations sur la pathogenèse des GIST et jetant les bases d'un traitement de précision.
Menée par l'Institut de recherche médicale intelligente (IIMR) de BGI Genomics en collaboration avec l'Institut de nutrition et de santé de Shanghai, l'Université de l'Académie chinoise des sciences, l'hôpital Ren Ji, l'Université Jiao Tong de Shanghai et d'autres, l'étude a été publiée dans Communications naturelles en novembre 2024. Les résultats apportent de la clarté sur la nature complexe des GIST, en identifiant les signatures génétiques critiques qui contribuent à différents niveaux d'agressivité tumorale et de réponse au traitement.
Les GIST, le type de sarcome le plus courant, présentent une gamme fascinante d’agressivité. Contrairement à d’autres sarcomes, les GIST peuvent varier de petites tumeurs bénignes à des cancers métastatiques hautement invasifs. Bien que de nombreux GIST partagent des mutations communes TROUSSE ou PDGFRAleur comportement clinique varie considérablement. Cette étude met en lumière ces différences, révélant des signatures génétiques qui influencent la façon dont ces tumeurs évoluent et répondent au traitement, offrant ainsi une feuille de route pour des thérapies plus ciblées.
Caractéristiques génomiques complexes des GIST
Une découverte clé de l'étude est que les GIST présentent des taux remarquablement faibles de mutations codantes somatiques, l'un des plus faibles observés parmi les cancers humains. Cependant, ils accumulent d’autres altérations génomiques, notamment des variations du nombre de copies (CNV) et des variantes structurelles (SV), qui contribuent à leur agressivité accrue.
Altérations de gènes tels que CDKN2A, DEPDC5, RB1et DMD sont plus fréquents dans les GIST avancés, et les événements de réarrangement génomique massif comme la chromothripsis et le kataegis contribuent à la progression tumorale en restructurant le génome. Ces mutations jouent un rôle essentiel dans la transformation des GIST en formes plus invasives, soulignant la nécessité d'interventions ciblées dans les cas avancés.
Ajoutant une autre couche de complexité, les GIST présentent une hétérogénéité génétique significative, avec différentes mutations se produisant sur divers sites tumoraux, en particulier dans les cas métastatiques. Cette diversité complique les stratégies de traitement, car les thérapies comme les inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK), couramment utilisés pour TROUSSE-les GIST mutants peuvent devenir moins efficaces avec le temps à mesure que la tumeur s'adapte et développe une résistance. Comprendre la diversité génétique au sein des tumeurs GIST d'un individu peut aider à affiner les plans de traitement et à explorer des thérapies combinées pour contrer la résistance.
La classification basée sur le transcriptome de l'étude révèle quatre sous-types moléculaires distincts au sein des GIST, chacun présentant des caractéristiques génomiques et immunitaires uniques qui peuvent éclairer les stratégies de traitement. Par exemple, C1, un sous-type génomique stable constitué principalement de GIST gastriques à risque faible à intermédiaire avec TROUSSE mutations, a généralement un pronostic favorable avec la résection chirurgicale seule. Le sous-type C2, défini comme CD8+ enflammé, comprend les GIST intestinaux à haut risque avec une forte infiltration de cellules immunitaires, en particulier de cellules T CD8+, ce qui suggère que ces tumeurs pourraient bénéficier d'une combinaison de traitement par ITK et d'immunothérapie.
Parallèlement, le sous-type C3, connu sous le nom de sous-type du désert immunitaire, représente des GIST gastriques à haut risque avec des symptômes fréquents. CDKN2A délétions, montrant une activité immunitaire limitée et une réactivité potentielle aux inhibiteurs de CDK4/6 associés aux ITK. Enfin, le sous-type C4 comprend les GIST mutants PDGFRA, qui répondent bien aux inhibiteurs du PDGFRA comme l'avapritinib, bien qu'ils restent résistants aux ITK standards.
Nouveau gène suppresseur de tumeur dans les GIST
Une autre conclusion importante de l'étude est l'identification de YLPM1 en tant que gène suppresseur de tumeur spécifique au GIST. Bien que largement exprimé dans divers tissus, YLPM1 semble particulièrement crucial dans les GIST, où son inactivation favorise la prolifération cellulaire et augmente la phosphorylation oxydative, alimentant ainsi la croissance tumorale. Dans les modèles expérimentaux, la restauration YLPM1 la fonction dans les cellules GIST a ralenti la progression tumorale, la positionnant comme une cible prometteuse pour les thérapies futures. Cette découverte ouvre de nouvelles orientations thérapeutiques, notamment en ciblant YLPM1-des GIST déficients pour limiter leur croissance.
Cette analyse multiomique intégrative fait non seulement progresser notre compréhension du profil moléculaire des GIST, mais comble également le fossé entre la recherche fondamentale et l'application clinique. En identifiant des sous-types moléculaires spécifiques, l'étude permet aux médecins d'envisager des stratégies de traitement plus personnalisées. Par exemple, les patients atteints de tumeurs C2 pourraient bénéficier d’une combinaison d’ITK et d’immunothérapie, tandis que ceux atteints de tumeurs C3 pourraient explorer les effets synergiques des inhibiteurs de CDK4/6 avec les ITK.
Les conclusions de l'étude soulignent l'importance de comprendre les nuances génétiques des GIST et d'adapter les approches thérapeutiques en conséquence. À mesure que les essais cliniques valident ces résultats, cette classification moléculaire pourrait révolutionner la façon dont les GIST sont gérées, nous rapprochant ainsi d’un avenir de médecine personnalisée et de précision pour les patients atteints de GIST.
