Dans une revue récente publiée dans le Journal de neurochimie, les chercheurs évaluent le choc de la maladie 2019 (COVID-19) de coronavirus sur la pathologie de la maladie d’Alzheimer (MA).
Étude: COVID-19 et l’impact sur la pathologie de la maladie d’Alzheimer. Crédit d’image : alexialex/Shutterstock.com
Sommaire
Arrière-plan
Le COVID-19 affecte principalement les personnes âgées souffrant de troubles médicaux qui compromettent leur immunité. Les manifestations neurologiques variées de l’infection par le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) indiquent que le virus pourrait avoir un impact sur le cerveau de plusieurs manières.
Des études antérieures ont rapporté que les infections virales pouvaient entraîner une neurodégénérescence. Puisque le COVID-19 et la MA partagent des facteurs de risque et des caractéristiques pathologiques, d’importantes préoccupations de santé publique ont été soulevées concernant l’impact neurologique de l’infection par le SRAS-CoV-2 et sa contribution probable à l’apparition et à la progression de la MA par l’inflammation.
Pathogenèse et facteurs de risque de la MA et du COVID-19
La MA se caractérise par une augmentation des plaques amyloïdes, des enchevêtrements neurofibrillaires (NFT), de la neuroinflammation et de la perte neuronale. Les plaques amyloïdes extracellulaires, qui prédominent dans l’hippocampe et le néocortex, se développent en raison de l’accumulation de peptide bêta-amyloïde (Aβ), qui résulte du traitement amyloïdogène et du clivage de la protéine précurseur amyloïde (APP) par des enzymes protéolytiques telles que la bêta- et la gamma-sécrétase.
Les NFT sont des filaments anormaux comprenant des protéines tau mal repliées et anormalement hyperphosphorylées qui s’accumulent dans les axones et les dendrites et entraînent une perte neuronale. L’accumulation de NFT se produit dans les régions du cortex entorhinal, du CA1 et de l’hippocampe du subiculum. L’accumulation d’Aβ entraîne l’activation et l’inflammation des cellules gliales.
Les astrocytes constituent le type de cellules gliales le plus abondant dans le système nerveux central (SNC). Lors de leur activation, les astrocytes et les microglies sécrètent des cytokines pro-inflammatoires telles que le facteur de nécrose tissulaire alpha (TNF-α), l’interféron gamma (IFN-γ), l’interleukine-1 (IL-1) et l’IL-6. La libération de ces cytokines peut induire des lésions neuronales et la production d’Aβ, associées à des ratios Aβ42/Aβ40 élevés, à une pathologie tau et à une neurotoxicité.
Les facteurs de risque du COVID-19 comprennent l’âge et certaines comorbidités comme le diabète, l’obésité, les maladies cardiovasculaires et l’hypertension. Des études antérieures ont indiqué que la démence préexistante est un facteur de risque important de gravité et de mortalité du COVID-19. L’apolipoprotéine E4 (APOE4), le facteur de risque génétique le plus important de la MA, peut également augmenter le risque de COVID-19.
Infections par le SRAS-CoV-2, neurodégénérescence et maladie d’Alzheimer
Les infections virales telles que la COVID-19 sont associées à un risque accru de déclin cognitif et de maladies neurodégénératives. Le SRAS-CoV-2 a des propriétés amyloïdogènes et peut initier l’agrégation amyloïde. L’infection par le SRAS-CoV-2 peut augmenter la neurotoxicité de la protéine Aβ42 dans les cellules cérébrales, altérer la clairance de l’Aβ42 dans le sang et améliorer l’agrégation des protéines amyloïdes dans le liquide céphalo-rachidien (LCR).
La présence d’Aβ42 peut améliorer les interactions entre la protéine de pointe (S) du SRAS-CoV-2 et l’enzyme de conversion de l’angiotensine 2 (ACE2), facilitant ainsi l’entrée dans l’hôte et stimulant la libération de cytokines inflammatoires comme l’IL-1β et l’IL-6, qui sont liés au dépôt d’Aβ et à une neurogenèse altérée dans l’hippocampe.
L’élévation de l’ACE2 dans les modèles murins AD réduit l’accumulation d’Aβ42 dans l’hippocampe, réduit les niveaux de protéine tau hyperphosphorylée et de cytokines inflammatoires dans les cellules cérébrales et améliore la cognition. Par conséquent, l’inhibition de l’ACE2, qui a été observée lors de l’infection par le SRAS-CoV-2, peut aggraver la neuroinflammation et la pathologie liées à la MA.
ACE2 régule les niveaux de facteurs neurotrophiques dérivés du cerveau (BDNF), essentiels à la neurogenèse, à la cognition et au développement. Une réduction du BDNF peut augmenter la phosphorylation de la protéine tau, la neuroinflammation et la neurodégénérescence chez les individus infectés par le SRAS-CoV-2. Les chercheurs ont identifié les cellules du SNC exprimant ACE2, telles que les microglies, les neurones, les astrocytes et les oligodendrocytes, comme cibles interventionnelles probables.
Les infections expérimentales à coronavirus dans le SNC de souris ont stimulé les astrocytes et les microglies liées à la libération de cytokines et de chimiokines pro-inflammatoires qui activent les systèmes immunologiques innés et adaptatifs. L’activation microgliale induite par le SRAS-CoV-2, en partie régulée par le domaine de la pyrine de la famille NLR contenant 3 inflammasomes (NLRP3), altère la clairance de la protéine Aβ et augmente l’expression des gènes liés à la neuroinflammation.
L’analyse post-mortem des cerveaux d’individus infectés par le SRAS-CoV-2 montre une gliose et une accumulation de cellules immunitaires associées à des lésions axonales et à une perturbation de la barrière hémato-encéphalique (BBB) et, par conséquent, à une perméabilité capillaire accrue et à des lésions endothéliales. Des niveaux sérologiques élevés de chaîne légère de neurofilament (NfL) et de protéine acide fibrillaire gliale (GFAP) chez les patients COVID-19 modérés à sévères indiquent une lésion neuronale et astrocytaire.
Un an après une forme grave de COVID-19, une densité axonale réduite a été rapportée dans le corps calleux du fascicule longitudinal supérieur et la couronne radiée du cerveau. Des altérations des systèmes olfactifs corticaux et limbiques, notamment des lésions tissulaires et une réduction de l’épaisseur de la matière grise, ont également été rapportées.
Conclusions
Dans l’ensemble, les résultats de l’étude mettent en évidence le lien entre le COVID-19 et la MA, les infections par le SRAS-CoV-2 étant liées à la neuroinflammation, à la neurodégénérescence et aux troubles cognitifs à long terme. Ces résultats indiquent que le COVID-19 et la MA ont tous deux des effets synergiques ; cependant, des recherches supplémentaires sont nécessaires pour élucider leurs implications à long terme.
