Une collaboration multinationale co-dirigée par l'Institut Garvan de recherche médicale a découvert une explication potentielle de la raison pour laquelle certains patients atteints de cancer recevant un type d'immunothérapie appelé inhibiteurs de point de contrôle présentent une susceptibilité accrue aux infections courantes.
Les résultats, publiés dans la revue Immunitéfournissent de nouvelles informations sur les réponses immunitaires et révèlent une approche potentielle pour prévenir les effets secondaires courants des thérapies contre le cancer.
« Les thérapies par inhibiteurs de point de contrôle immunitaire ont révolutionné le traitement du cancer en permettant aux lymphocytes T d'attaquer plus efficacement les tumeurs et les cellules cancéreuses. Mais cela n'a pas été sans effets secondaires – l'un d'entre eux étant qu'environ 20 % des patients cancéreux subissant un traitement par inhibiteur de point de contrôle subissent une augmentation l'incidence des infections, un phénomène qui était auparavant mal compris », explique le professeur Stuart Tangye, co-auteur principal de l'étude et chef du laboratoire d'immunologie et d'immunodéficience à Garvan.
Nos résultats indiquent que si les inhibiteurs de points de contrôle renforcent l’immunité anticancéreuse, ils peuvent également handicaper les cellules B, qui sont les cellules du système immunitaire qui produisent des anticorps pour se protéger contre les infections courantes. Cette compréhension est une première étape essentielle dans la compréhension et la réduction des effets secondaires de ce traitement contre le cancer sur l’immunité. »
Stuart Tangye, chef du laboratoire d'immunologie et d'immunodéficience, Garvan Institute of Medical Research
Des idées pour améliorer l’immunothérapie
Les chercheurs se sont concentrés sur la molécule PD-1, qui agit comme un « frein à main » sur le système immunitaire, empêchant la suractivation des cellules T. Les thérapies par inhibiteurs de points de contrôle agissent en libérant ce « frein à main » moléculaire pour renforcer la capacité du système immunitaire à combattre le cancer.
L'étude, menée en collaboration avec l'Université Rockefeller aux États-Unis et la Graduate School of Medicine de l'Université de Kyoto au Japon, a examiné les cellules immunitaires de patients présentant de rares cas de déficit génétique de PD-1, ou de son partenaire de liaison PD-L1, comme ainsi que des modèles animaux dépourvus de signalisation PD-1. Les chercheurs ont découvert qu'une activité PD-1 altérée ou absente peut réduire considérablement la diversité et la qualité des anticorps produits par les cellules B mémoire – les cellules immunitaires à longue durée de vie qui « se souviennent » des infections passées.
« Nous avons constaté que les personnes nées avec un déficit en PD-1 ou PD-L1 avaient une diversité réduite de leurs anticorps et moins de cellules B mémoire, ce qui rendait plus difficile la génération d'anticorps de haute qualité contre des agents pathogènes courants tels que les virus et les bactéries », explique Dr Masato Ogishi, premier auteur de l'étude, de l'Université Rockefeller.
Le professeur Tangye ajoute : « Ce ralentissement de la génération et de la qualité des cellules B mémoire pourrait expliquer l'augmentation des taux d'infection signalés chez les patients atteints de cancer recevant un traitement par inhibiteur de point de contrôle. »
Le co-auteur, le Dr Kenji Chamoto, de l'Université de Kyoto, déclare : « L'inhibition de PD-1 a une nature « yin et yang » : elle active l'immunité anti-tumorale mais entrave en même temps l'immunité des cellules B. Et cette dualité semble découler d'un mécanisme conservé d'homéostasie immunitaire.
Nouvelle recommandation pour les cliniciens
Les chercheurs affirment que les résultats mettent en évidence la nécessité pour les cliniciens de surveiller la fonction des cellules B chez les patients recevant des inhibiteurs de points de contrôle et suggèrent des interventions préventives pour les personnes présentant un risque plus élevé d'infections.
Le Dr Stéphanie Boisson-Dupuis, co-auteur principal de l'Université Rockefeller, déclare : « Bien que les inhibiteurs de PD-1 aient considérablement amélioré les soins contre le cancer, nos résultats indiquent que les cliniciens doivent être conscients du compromis potentiel entre une immunité antitumorale renforcée et immunité médiée par les anticorps altérée.
« Une solution préventive potentielle est la thérapie de remplacement des immunoglobulines (IgRT), un traitement existant utilisé pour remplacer les anticorps manquants chez les patients présentant un déficit immunitaire, qui pourrait être considérée comme une mesure préventive pour les patients cancéreux présentant un risque plus élevé d'infection », dit-elle.
Des cas rares aux insights qui profitent à tous
« L'étude de cas de maladies génétiques rares telles que le déficit en PD-1 ou PD-L1 nous permet d'acquérir des connaissances approfondies sur le fonctionnement normal du système immunitaire humain et sur la manière dont notre propre manipulation de celui-ci peut l'affecter. Grâce à ces patients, nous » « J'ai trouvé un moyen d'affiner les immunothérapies anticancéreuses afin de maximiser les bénéfices tout en minimisant les dommages », déclare le professeur Tangye.
À l'avenir, les chercheurs exploreront les moyens d'affiner les traitements par inhibiteurs de points de contrôle afin de maintenir leurs puissants effets anticancéreux tout en préservant la capacité du système immunitaire à combattre les infections.
« Cette recherche met en évidence le potentiel des recherches sur le cancer, la génomique et l'immunologie à s'informer mutuellement, permettant ainsi des découvertes pouvant bénéficier à l'ensemble de la population », a déclaré le professeur Tangye.
