L’étude détaille le lien entre la déficience de SCARB2 et le dysfonctionnement gastro-intestinal, révélant que la perte de SCARB2 entraîne des altérations du métabolisme des acides biliaires et une dysbiose dans le microbiome intestinal. Cette perturbation affecte la voie de signalisation impliquant FXR, qui régule normalement la synthèse des acides biliaires et l’absorption intestinale des lipides. L’hyperactivité de FXR chez les souris déficientes en Scarb2 entraîne une diminution du renouvellement des cellules épithéliales et une malabsorption des lipides, affectant particulièrement l’absorption de la vitamine E, essentielle au maintien de la santé neurologique. Les chercheurs ont exploré plus en détail l’impact de ces changements sur l’axe intestin-foie et ont découvert des altérations dans l’expression des gènes liés à la synthèse des acides biliaires.
Les principales conclusions de l’étude sont les suivantes :
- Déficit en SCARB2 et dysbiose intestinale : Scarb2 La carence en FXR chez la souris est associée à une dysbiose intestinale et à une altération des réserves d'acides biliaires, entraînant une hyperactivation du FXR dans l'intestin, ce qui altère le renouvellement de l'épithélium et l'absorption des lipides.
- Carence en vitamine E et déficience neuromotrice : les patients porteurs de mutations SCARB2 ont des niveaux de vitamine E sévèrement réduits et ne peuvent pas absorber la vitamine E alimentaire, ce qui est en corrélation avec des déficiences neuromotrices et une neuropathie.
- Amélioration avec supplémentation en vitamine E : supplémentation en vitamine E ou inhibition de la signalisation FXR dans Scarb2-les souris déficientes atténuent les déficiences neuromotrices et la neuropathie.
- Renouvellement intestinal altéré : le FXR hyperactif réduit le taux de renouvellement et de prolifération de l'épithélium, comme l'indiquent la migration plus lente des cellules marquées à l'EdU et moins de cellules Ki67-positives dans Scarb2−/− souris.
- Perturbation de la signalisation Wnt : une réduction de la bêta-caténine nucléaire et une diminution des cellules Sox9-positives suggèrent que la signalisation Wnt est altérée dans Scarb2−/− souris, affectant le facteur de transcription des cryptes intestinales régulé par cette voie.
Cette recherche révèle un nouveau mécanisme par lequel la déficience de SCARB2 affecte le microbiome intestinal et le métabolisme des acides biliaires, entraînant une altération de l'absorption des lipides et une carence en vitamine E. Les résultats soulignent l'importance de prendre en compte la santé gastro-intestinale et l'état nutritionnel dans la gestion des maladies neurodégénératives liées à SCARB2. En ciblant la signalisation FXR ou en s'attaquant aux carences en vitamine E, il pourrait être possible d'améliorer les résultats neurologiques chez les patients porteurs de mutations de SCARB2, offrant ainsi des pistes thérapeutiques potentielles pour la gestion des déficiences neuromotrices associées.
