Le domaine des mathématiques révèle un gène potentiel qui cause la leucémie lymphoblastique aiguë

En utilisant un domaine mathématique largement connu conçu principalement pour étudier la façon dont les informations numériques et autres sont mesurées, stockées et partagées, les scientifiques du Johns Hopkins Medicine et du Johns Hopkins Kimmel Cancer Center affirment avoir découvert un coupable génétique clé probable dans le développement des maladies aiguës. leucémie lymphoblastique (LAL).

La LAL est la forme la plus courante de leucémie infantile, frappant environ 3 000 enfants et adolescents chaque année aux États-Unis seulement.

Plus précisément, l’équipe de Johns Hopkins a utilisé la «théorie de l’information», appliquant une analyse qui repose sur des chaînes de zéros et de uns – le système binaire de symboles communs aux langages et codes informatiques – pour identifier les variables ou les résultats d’un processus particulier.

Dans le cas de la biologie du cancer humain, les scientifiques se sont concentrés sur un processus chimique dans les cellules appelé méthylation de l’ADN, dans lequel certains groupes chimiques se fixent à des zones de gènes qui guident les interrupteurs marche / arrêt des gènes.

«Cette étude montre comment un langage mathématique du cancer peut nous aider à comprendre comment les cellules sont censées se comporter et comment les modifications de ce comportement affectent notre santé», déclare Andrew Feinberg, MD, MPH, professeur distingué Bloomberg à la Johns Hopkins University School of Medicine. , Whiting School of Engineering et Bloomberg School of Public Health. Fondateur du domaine de l’épigénétique du cancer, Feinberg a découvert une méthylation modifiée de l’ADN dans le cancer dans les années 1980.

Feinberg et son équipe affirment que l’utilisation de la théorie de l’information pour trouver des gènes responsables du cancer peut être applicable à une grande variété de cancers et d’autres maladies.

La méthylation est maintenant reconnue comme une façon dont l’ADN peut être modifié sans changer le code génétique d’une cellule. Lorsque la méthylation tourne mal dans de tels phénomènes épigénétiques, certains gènes sont anormalement activés ou désactivés, déclenchant une croissance cellulaire incontrôlée ou un cancer.

La plupart des gens connaissent les changements génétiques de l’ADN, à savoir les mutations qui changent la séquence de l’ADN. Ces mutations sont comme les mots qui composent une phrase, et la méthylation est comme la ponctuation dans une phrase, fournissant des pauses et des arrêts pendant que nous lisons. « 

Andrew Feinberg, MD, MPH, professeur émérite Bloomberg, École de médecine de l’Université Johns Hopkins

À la recherche d’un moyen nouveau et plus efficace de lire et de comprendre le code épigénétique modifié par la méthylation de l’ADN, il a travaillé avec John Goutsias, Ph.D., professeur au Département de génie électrique et informatique de l’Université Johns Hopkins et Michael Koldobskiy , MD, Ph.D., oncologue pédiatrique et professeur adjoint d’oncologie au Johns Hopkins Kimmel Cancer Center.

«Nous voulions utiliser ces informations pour identifier les gènes qui stimulent le développement du cancer même si leur code génétique n’est pas muté», explique Koldobskiy.

Les résultats des conclusions de l’étude, dirigée par Feinberg, Koldobskiy et Goutsias, ont été publiés le 15 avril dans Génie biomédical de la nature.

Koldobskiy explique que la méthylation à un emplacement de gène particulier est binaire – méthylation ou pas de méthylation – et un système de zéros et de uns peut représenter ces différences tout comme ils sont utilisés pour représenter des codes informatiques et des instructions.

Pour l’étude, l’équipe de Johns Hopkins a analysé l’ADN extrait d’échantillons de moelle osseuse de 31 enfants nouvellement diagnostiqués avec la LAL à l’hôpital Johns Hopkins et au Texas Children’s Hospital. Ils ont séquencé l’ADN pour déterminer quels gènes, sur l’ensemble du génome, étaient méthylés et lesquels ne l’étaient pas.

Les patients atteints de leucémie nouvellement diagnostiqués ont des milliards de cellules leucémiques dans leur corps, dit Koldobskiy.

En attribuant des zéros et des uns aux morceaux de code génétique qui ont été méthylés ou non méthylés et en utilisant des concepts de théorie de l’information et des programmes informatiques pour reconnaître des modèles de méthylation, les scientifiques ont pu trouver des régions du génome qui étaient systématiquement méthylées chez les patients atteints de leucémie et ceux sans cancer.

Ils ont également vu des régions du génome dans les cellules leucémiques qui étaient méthylées plus aléatoirement, par rapport au génome normal, un signal aux scientifiques que ces taches peuvent être spécifiquement liées aux cellules leucémiques par rapport aux cellules normales.

Un gène, appelé UHRF1, se distinguait parmi les autres régions génétiques des cellules leucémiques qui présentaient des différences de méthylation de l’ADN par rapport au génome normal.

«Ce fut une grande surprise de trouver ce gène, car son lien avec la prostate et d’autres cancers a été suggéré mais jamais identifié comme un facteur de leucémie», déclare Feinberg.

Dans les cellules normales, les produits protéiques du gène UHRF1 créent un pont biochimique entre la méthylation de l’ADN et l’empaquetage de l’ADN, mais les scientifiques n’ont pas déchiffré précisément comment l’altération du gène contribue au cancer.

Des expériences menées par l’équipe de Johns Hopkins montrent que les cellules leucémiques cultivées en laboratoire sans activité du gène UHRF1 ne peuvent pas s’auto-renouveler et perpétuer des cellules leucémiques supplémentaires.

«Les cellules leucémiques visent à survivre, et la meilleure façon d’assurer la survie est de faire varier l’épigénétique dans de nombreuses régions du génome afin que, peu importe ce qui tente de tuer le cancer, au moins certaines survivront», dit Koldobskiy.

La LAL est le cancer pédiatrique le plus courant, et Koldobskiy dit que des décennies de recherche sur divers traitements et la séquence de ces traitements ont aidé les cliniciens à guérir la plupart de ces leucémies, mais la récidive de la maladie reste une des principales causes de décès par cancer chez les enfants.

«Cette nouvelle approche peut conduire à des moyens plus rationnels de cibler les altérations qui conduisent à cela et probablement à de nombreuses autres formes de cancer», déclare Koldobskiy.

L’équipe de Johns Hopkins prévoit d’utiliser la théorie de l’information pour analyser les modèles de méthylation dans d’autres cancers. Ils prévoient également de déterminer si les altérations épigénétiques de l’URFH1 sont liées à la résistance au traitement et à la progression de la maladie chez les patients atteints de leucémie infantile.