Des chercheurs de l’Université Drexel ont découvert un nouveau mécanisme de régulation dans le cerveau qui est essentiel pour fabriquer les bons types de protéines qui favorisent le bon fonctionnement du cerveau, et son dysfonctionnement pourrait être l’un des premiers contributeurs au développement de la maladie d’Alzheimer.
Les cellules cérébrales subissent continuellement des changements en réponse aux stimuli environnementaux et pour enregistrer de nouveaux souvenirs. Une telle capacité cérébrale complexe repose sur la capacité des cellules cérébrales à générer différentes variantes fonctionnelles de la même protéine en utilisant un processus connu sous le nom d’épissage alternatif de l’ARN.
Des études récentes ont rapporté des défauts dans l’épissage de l’ARN des gènes dans le cerveau des patients atteints de la maladie d’Alzheimer, ce qui a conduit à la conclusion que les perturbations de l’épissage sont considérées comme un indicateur de la maladie d’Alzheimer. Les causes de ces perturbations d’épissage dans le cerveau sont encore inconnues, ce qui a entravé le développement de traitements axés sur ce défaut.
L’équipe dirigée par Akanksha Bhatnagar, doctorant, et Felice Elefant, PhD, professeur, chercheurs en biologie au Drexel’s College of Arts and Sciences, est la première à découvrir le rôle de l’enzyme Tip60 dans la liaison à certains ARN dans le cerveau pour contrôler la façon dont ils sont épissés.
Cette fonction est particulièrement importante, suggèrent les chercheurs, car un tel épissage d’ARN génère finalement la diversité protéique nécessaire à l’apprentissage et à la mémoire et la majorité des ARN auxquels Tip60 se lie sont codés par des gènes impliqués dans la progression de la maladie d’Alzheimer.
Une étude Drexel réalisée en 2018 par le laboratoire d’Elefant a montré que la restauration de l’enzyme Tip60 créait un équilibre des enzymes dans le cerveau et inversait les symptômes dans un système modèle d’Alzheimer. S’appuyant sur cette étude, Elefant, Bhatnagar et leur équipe – ; dont les conclusions ont été publiées dans le Journal des neurosciences – ; ont découvert que Tip60 ne se contente pas de réguler l’activation des gènes pour fabriquer de l’ARN, il régule également la façon dont l’ARN est épissé pour générer diverses variantes de protéines, dont il a été démontré qu’elles contribuent à l’inversion des symptômes de la maladie d’Alzheimer.
Nous avons précédemment montré que les niveaux d’enzymes Tip60 sont épuisés dans les cerveaux atteints de la maladie d’Alzheimer et que cet épuisement entraîne l’inactivation de certains gènes. Cependant, avec cette nouvelle fonction d’épissage d’ARN, nous montrons maintenant que Tip60 n’est pas non plus présent pour se lier à l’ARN afin de permettre un épissage approprié dans le cerveau et peut être à l’origine de certains des défauts d’épissage observés dans la maladie d’Alzheimer.
Felice Elefant, PhD, professeur, Drexel’s College of Arts and Sciences
Les chercheurs ont découvert que la restauration des quantités épuisées de Tip60 dans les modèles de la maladie d’Alzheimer sauve non seulement l’activation des gènes, mais protège également partiellement contre les perturbations de l’épissage – ; démontrant que l’enzyme Tip60 peut être une cible médicamenteuse pour se protéger contre deux processus différents qui tournent mal dans la maladie d’Alzheimer.
« L’ARN est essentiel dans le codage, le décodage, la régulation et l’expression des gènes », a déclaré Akanksha Bhatnagar. « Dans le cerveau de la maladie d’Alzheimer, non seulement la production d’ARN est désactivée, mais la façon dont l’ARN est assemblé pour générer des protéines n’est pas correcte. Il s’agit d’une pièce essentielle du puzzle de la maladie d’Alzheimer qui a ouvert de nouvelles portes pour comprendre la maladie. causes. »
Le Elefant Lab de Drexel explore également comment les changements environnementaux peuvent avoir un impact sur la maladie d’Alzheimer.
« Plus de 95% des cas d’Alzheimer n’ont pas de lien génétique clair avec les parents, ils surviennent sporadiquement en raison de facteurs externes ou épigénétiques », a déclaré Bhatnagar. « Nous voulons savoir comment et pourquoi les changements environnementaux peuvent avoir un impact sur la maladie d’Alzheimer et l’une des façons dont cela peut se produire est à travers l’enzyme que nous étudions, Tip60. »
Ces découvertes pourraient conduire à des développements importants pour la conception de médicaments et le traitement de la maladie d’Alzheimer, selon l’équipe.
« Si nous pouvons déterminer quels gènes sont modifiés avant que les déficits ne se produisent, il est possible que ces variations d’ARN puissent servir de biomarqueurs pour identifier la maladie d’Alzheimer à un stade précoce », a déclaré Bhatnagar.
