Une équipe de scientifiques des États-Unis et de Belgique a récemment révélé que la famille ErbB des récepteurs tyrosine kinases joue un rôle essentiel dans la régulation du cycle de vie du coronavirus 2 (SRAS-CoV-2) du syndrome respiratoire aigu sévère dans les cellules hôtes et que l’inhibition de ces récepteurs peut protègent contre les lésions pulmonaires aiguës et chroniques induites par le SRAS-CoV-2 et l’inflammation. L’étude est actuellement disponible sur le bioRxiv* serveur de pré-impression.
Sommaire
Arrière-plan
Depuis le début de la pandémie de maladie à coronavirus (COVID-19), le développement de mesures thérapeutiques et préventives contre le SRAS-CoV-2 a été le principal domaine d’intérêt de la recherche mondiale. De nombreux vaccins puissants ont été développés à une vitesse record, en plus de la réutilisation de médicaments antiviraux déjà approuvés pour lutter contre la transmission du SRAS-CoV-2.
Actuellement, les traitements de référence pour les patients hospitalisés atteints de COVID-19 sévère comprennent les corticostéroïdes, les antagonistes des récepteurs de l’interleukine et le remdesivir, un médicament antiviral. Bien que capables de réduire la gravité des symptômes et la progression de la maladie, aucun de ces médicaments n’a montré d’efficacité vitale chez ces patients.
Dans la présente étude, les scientifiques ont mené un criblage à haut débit pour identifier les composés qui peuvent protéger les cellules de mammifères de la létalité induite par le SRAS-CoV-2.
Criblage de composés
Les scientifiques ont examiné un total de 4413 composés bioactifs et des médicaments approuvés par la FDA pour identifier de puissants composés anti-SRAS-CoV-2. Dans le criblage à haut débit, la capacité de ces composés à inhiber la létalité cellulaire induite par le SRAS-CoV-2 a été étudiée.
Au total, 18 candidats ont été identifiés et testés pour leur efficacité dans la prévention de l’infection par le SRAS-CoV-2 de manière dose-dépendante. Sur 18 composés, 17 ont montré des effets antiviraux potentiels sans provoquer de toxicité. Parmi ces composés, 12 étaient efficaces à de faibles concentrations micromolaires. Le panel final de composés comprend des inhibiteurs des récepteurs tyrosine kinases ErbB, des kinases associées au NUMB, une protéine de choc thermique 90 (HSP90) et des transporteurs d’ions membranaires cellulaires.
Activités antivirales de certains composés
La majorité des composés identifiés ont montré une efficacité antivirale puissante contre différents virus à ARN d’une manière dose-dépendante. Sur la base de l’efficacité antivirale, les scientifiques ont sélectionné un inhibiteur pan-ErbB déjà approuvé, le lapatinib, pour d’autres expériences.
Dans tests in vitro, le lapatinib a inhibé de manière dose-dépendante la réplication du SARS-CoV-2 dans les cellules hôtes après 24 heures d’infection. De plus, il a protégé les cellules de la létalité induite par le SRAS-CoV-2 après 96 heures d’infection. Surtout, les virus traités par lapatinib, même pendant une période prolongée, n’ont pas développé de résistance aux médicaments.
Modèle proposé pour les rôles des ErbB dans la régulation de l’infection et de la pathogenèse du SRAS-CoV-2 et le mécanisme d’action des inhibiteurs de pan-ErbB. En inhibant ErbB4, le lapatinib supprime l’entrée du SARS-CoV-2. En inhibant l’activation pan-ErbB par divers ligands et l’effet Ang II sans opposition, le lapatinib inhibe l’activation des voies de signalisation connues pour être activées et délétères dans les infections coronavirales pandémiques sévères, protégeant ainsi de l’inflammation et des lésions tissulaires.
Mode d’action antiviral du lapatinib
Alors que le lapatinib a inhibé l’infection par le SRAS-CoV-2 dans les cellules 24 heures après l’infection, il a supprimé les niveaux d’ARN viral intracellulaire déjà 3 heures après l’infection. Ces résultats indiquent que le lapatinib inhibe l’infection par le SRAS-CoV-2 au stade d’entrée.
Il existe trois membres catalytiquement actifs de la famille ErbB: ErbB1, 2 et 4. Parmi les 7 cibles moléculaires du lapatinib, la déplétion d’ErbB4 médiée par l’ARNsi a entraîné une réduction d’environ 85% de l’infection virulente par le SRAS-CoV-2 et de l’entrée virale. Ces résultats mettent en évidence l’implication de la signalisation ErbB4 dans la médiation de l’entrée des cellules hôtes du SRAS-CoV-2.
Résultats obtenus à partir d’un panel de in vitro des tests ont confirmé qu’ErbB4, mais pas les autres membres de la famille ErbB, est la cible principale du lapatinib et que le lapatinib exerce son activité anti-SARS-CoV-2 en inhibant la phosphorylation d’ErbB4.
Dans les cellules infectées par le SRAS-CoV-2, une phosphorylation accrue des composants en aval de la voie de signalisation ErbB4 a été observée. Fait intéressant, le traitement par lapatinib a entraîné une réduction significative de la phosphorylation induite par le SRAS-CoV-2 de cibles moléculaires importantes en aval de la voie ErbB4.
Dans un modèle monocouche d’organoïde pulmonaire humain adulte, le traitement par lapatinib a supprimé de manière significative les niveaux de cytokines inflammatoires, qui étaient par ailleurs induites par une infection par le SRAS-CoV-2. De même, la coloration à la claudine 7 des organoïdes pulmonaires humains infectés par le SRAS-CoV-2 et traités au lapatinib a révélé que le lapatinib est capable de prévenir la perturbation induite par le SRAS-CoV-2 de l’intégrité de la barrière épithéliale.
Importance de l’étude
Les observations de l’étude révèlent que l’activation de la voie de signalisation ErbB4 est nécessaire pour l’entrée dans la cellule hôte du SRAS-CoV-2 et l’établissement de l’infection. Le lapatinib, un inhibiteur pan-ErbB approuvé par la FDA, présente une puissante activité anti-SARS-CoV-2 en inhibant principalement la phosphorylation et l’activation d’ErbB4.
À la fois in vitro et ex vivo Il a été démontré que le traitement par lapatinib supprime l’inflammation et les lésions des tissus pulmonaires induites par le SRAS-CoV-2.
*Avis important
bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, orienter la pratique clinique / les comportements liés à la santé ou être traités comme des informations établies.
