Le léritrelvir présente une efficacité élevée contre les mutations de la protéase du SRAS-CoV-2

Au cours des dernières années, le virus SARS-CoV-2, responsable du COVID-19, a subi des changements importants, passant des souches sauvages d’origine à la variante Omicron hautement transmissible. Omicron est particulièrement préoccupant en raison de sa capacité à échapper à la protection immunitaire des vaccins et des anticorps monoclonaux développés contre des souches antérieures. Un acteur essentiel dans le cycle de vie du virus est la principale protéase (M^pro), également connue sous le nom de protéase NSP5 ou 3CL, qui joue un rôle crucial dans le clivage et la maturation des protéines du SRAS-CoV-2 au sein des cellules hôtes. Cela fait M^pro une cible clé pour le développement de médicaments antiviraux.
En 2021, la FDA a approuvé le nirmatrelvir (NTV) comme premier médicament antiviral oral ciblant M.^procommercialisé sous la marque Paxlovid. Malgré son succès initial, certains patients traités par NTV ont développé des mutations dans M^procomme la mutation E166V, rendant le virus jusqu'à 100 fois moins sensible au médicament. Deux M supplémentaires^pro des inhibiteurs, l'Ensitrelvir (ETV) et le Léritrelvir (LTV), ont également été approuvés. Il est important de noter que le LTV, approuvé en Chine en mars 2024, ne nécessite pas de co-administration avec le ritonavir, un médicament utilisé avec certains antiviraux pour améliorer leur efficacité.
Cependant, l'efficacité de ces médicaments contre différents M^pro Les variantes ne sont pas entièrement comprises. Dans une étude récente publiée dans le Biologie quantitative journal, des groupes de recherche dirigés par Nan Li et Xuefei Li des Instituts de technologie avancée de Shenzhen (SIAT) de l'Académie chinoise des sciences (CAS) ont examiné l'efficacité de ces médicaments contre les variantes du SRAS-CoV-2 et d'autres coronavirus. Leur article intitulé « Évaluer l’efficacité de l’inhibition des médicaments cliniques contre les principales protéases des variantes du SRAS-CoV-2 et d’autres coronavirus » fournit des informations précieuses.
Les auteurs ont d’abord comparé les structures chimiques et les modes de liaison de quatre M^pro inhibiteurs. Parmi ceux-ci, l'ETV est le seul inhibiteur non covalent, tandis que les trois autres (NTV, GC376 et LTV) sont tous des inhibiteurs covalents. NTV partage des similitudes structurelles avec GC376, occupant principalement les poches P1-P3 de M^proalors que ETV se lie à la poche P1'-P2. Notamment, le LTV présente une structure unique d'ogive α-cétoamide qui forme des interactions hydrophobes avec la poche P1', une caractéristique absente de l'ogive à base de nitrile du NTV.
L'équipe de recherche a également examiné six emplacements spécifiques dans le M^pro protéine qui développe fréquemment des mutations. En analysant les données mondiales de la base de données GISAID, ils ont constaté une augmentation annuelle des mutations sur ces sites. Après avoir purifié le M^pro protéine mutante dans E. coli BL21, les chercheurs ont évalué le changement de facteur d'activité inhibitrice (IC₅₀) des quatre inhibiteurs contre le M sauvage et mutant^pro. Ils ont constaté que NTV et ETV présentaient respectivement une résistance aux mutants E166 et S144, tandis que LTV maintenait une activité inhibitrice supérieure.
Enfin, l'étude a examiné l'efficacité de ces médicaments contre M.^pro d'autres coronavirus α et β pathogènes, qui partagent une homologie de séquence avec le SRAS-CoV-2. Leurs résultats montrent que LTV maintient une forte activité inhibitrice (IC50 < 1 μM) contre M.^pro provenant de divers coronavirus, alors que l’ETV avait un impact limité sur les α-coronavirus 229E et NL63.
Dans l’ensemble, l’étude souligne que le LTV est plus efficace que le NTV et l’ETV contre M.^pro mutants, ce qui en fait un candidat prometteur pour traiter les souches pharmacorésistantes du SRAS-CoV-2. De plus, le LTV présente un potentiel en tant que traitement à large spectre pour différents coronavirus. Les recherches futures devraient se concentrer sur le suivi des mutations du SRAS-CoV-2 et sur les tests de l'efficacité du LTV dans les organismes vivants (in vivo) pour évaluer davantage son potentiel.