Des chercheurs découvrent comment l’accumulation de protéines et de sucres de la matrice extracellulaire empêche l’insuline d’atteindre les neurones régulateurs de la faim, ce qui entraîne une perturbation du métabolisme et un risque accru d’obésité.
Dans une étude récente publiée dans Natureles chercheurs révèlent un nouveau mécanisme par lequel l'inflammation hypothalamique entraîne un remodelage fibrotique dans les réseaux périneuronaux (PNN), une matrice extracellulaire spécialisée (ECM) du noyau arqué hypothalamique (ARC), pour induire un dysfonctionnement métabolique.
Sommaire
Arrière-plan
Des taux élevés de glucose dans le sang incitent les cellules bêta du pancréas à libérer davantage d'insuline. Cette hormone circule dans l'ARC, qui contrôle les processus physiologiques. Une perte de sensibilité à l'insuline augmente l'apport alimentaire, ce qui entraîne une accumulation de graisse et l'obésité. La matrice extracellulaire, un réseau de protéines et de sucres, perturbe la transmission de l'insuline aux neurones ARC régulateurs de la faim, contribuant ainsi à l'obésité.
La matrice extracellulaire est une structure dynamique essentielle au fonctionnement des tissus. Cependant, des changements pathologiques peuvent conduire à une augmentation de la fibrose dans la matrice extracellulaire sous la forme de réseaux périneuraux entourant les neurones libérant la protéine AgRP (Agouti-Related Protein) dans l'ARC de l'hypothalamus. L'accumulation fibrotique empêche l'activité de l'insuline. Des études indiquent que la résistance à l'insuline peut entraîner des maladies métaboliques comme l'obésité et le diabète insulino-indépendant.
À propos de l'étude
La présente étude a examiné le remodelage de la matrice extracellulaire ARC dans les maladies métaboliques telles que l’obésité.
Les chercheurs ont donné aux souris des aliments normaux ou des régimes riches en graisses et en sucre (HFHS). Ils ont utilisé le régime HFHS pour induire le diabète chez les souris. Ils ont surveillé la glycémie et ont utilisé des souris pour montrer des valeurs de glycémie stables pour des expériences ultérieures.
Les chercheurs ont réalisé une immunohistochimie pour étudier si la neuroinflammation provoquait la formation de réseaux autour des neurones AgRP de l'hypothalamus. Des injections stéréotaxiques chez la souris ont induit et inhibé l'inflammation hypothalamique. Des colorations à la lectine de Wisteria floribunda (WFA) ont marqué les réseaux périneuraux dans la matrice extracellulaire des souris nourries au HFHS.
Les chercheurs ont perturbé les récepteurs de l’insuline dans les neurones AgRP pour comprendre le lien de cause à effet entre la neurofibrose et le dysfonctionnement métabolique. Pour déterminer si l’obésité favorise la résistance à l’insuline, les chercheurs ont administré de l’insuline-fluorescéine isothiocyanate (FITC) et ont mesuré son entrée et sa signalisation dans les neurones hypothalamiques. Les mesures métaboliques comprenaient la glycémie à jeun ou l’insuline plasmatique et l’adiposité.
Les chercheurs ont cherché à savoir si l’inflammation de l’hypothalamus favorisait le développement de réseaux périneuraux et l’accumulation de fibres dans la matrice extracellulaire de ses neurones. Pour ce faire, ils ont administré des virus adéno-associés (VAA) exprimant des récepteurs du facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-α) et du facteur de croissance tumorale bêta (TGF-β). Le TNF-α augmente l’inflammation, tandis que le TGF-β est anti-inflammatoire. Les récepteurs se lieraient à leurs protéines, augmentant artificiellement leur expression. Les chercheurs ont co-administré ces VAA avec la chondroïtinase ABC (chABC), une enzyme qui dissout les réseaux périneuraux.
Des expériences d'électrophysiologie par patch-clamp ont évalué l'interaction de l'insuline avec le PNN in vitro. Les chercheurs ont génotypé des échantillons murins pour quantifier l'expression génétique dans la matrice extracellulaire de l'hypothalamus médiobasal de souris maigres et obèses. Pour explorer son potentiel thérapeutique, la fluorosamine, un médicament qui empêche la synthèse du sulfate de chondroïtine, a été administrée par voie intranasale et injectée dans le liquide céphalorachidien de souris pendant dix jours.
Résultats
Chez les souris obèses, la matrice extracellulaire s'accumule sous forme de réseaux périneuraux autour des neurones ARC. Les réseaux périneuraux, une fois formés autour de ces « neurones de la faim », facilitent leur maturation. Ces neurones matures dans le noyau arqué hypothalamique libèrent l'AgRP, le neuropeptide qui conduit à la fibrose de la matrice extracellulaire. Des rats obèses, des souris nourries au HFHS et des modèles de maladies métaboliques génétiquement modifiées ont montré une formation accrue de réseaux périneuraux autour des neurones AgRP.
Les réseaux fibrotiques ont réduit les niveaux d'insuline dans le noyau arqué et inhibé les activités de signalisation des récepteurs de l'insuline. Une réduction de la fonction de l'insuline a augmenté la décharge des neurones de la faim libérant l'AgRP. Cependant, les niveaux d'insuline ont été restaurés après la rupture des réseaux périneuraux à l'aide d'enzymes. La rupture a également augmenté les concentrations d'ions potassium. En conséquence, la décharge des neurones AgRP a été réduite. La restauration des niveaux d'insuline a également conduit à une amélioration du métabolisme du glucose et à une réduction du poids.
Les réseaux fibreux entourant les neurones de la faim ont régulé à la baisse l’expression des gènes codant les récepteurs de l’insuline dans les neurones AgRP. Cette découverte a montré que le remodelage de la matrice extracellulaire avec fibrose autour des neurones altère les fonctions métaboliques en augmentant la résistance à l’insuline ou en diminuant l’activité de l’insuline. Cependant, les résultats obtenus chez les souris obèses ont montré que les réseaux périneuraux n’affectaient pas les activités de la leptine, une hormone qui régule le poids corporel.
L'obésité augmente les niveaux de TNF-α inflammatoire mais réduit l'expression de TGF-β anti-inflammatoire. L'augmentation du poids corporel réduit également l'expression des métalloprotéinases. Les métalloprotéinases sont des enzymes capables de digérer les réseaux fibreux entourant les neurones de la faim. La suppression de l'inflammation dans l'hypothalamus à l'aide d'AAV a amélioré l'expression des métalloprotéinases.
La fluorosamine a restauré la sensibilité à l'insuline et la formation régulière de matrice extracellulaire dans les neurones hypothalamiques. Par la suite, le poids corporel a été réduit et la fonction métabolique s'est améliorée. Les résultats indiquent que les médicaments qui réduisent l'inflammation hypothalamique et préviennent l'accumulation de fibres dans la matrice extracellulaire pourraient améliorer le métabolisme en améliorant les fonctions de l'insuline et des métalloprotéinases.
Conclusion
D’après ces résultats, le remodelage de la matrice extracellulaire (ECM) dans l’hypothalamus pourrait entraîner une maladie métabolique. Des médicaments et des enzymes capables de perturber les réseaux périneuraux qui se forment autour des neurones AgRP pourraient améliorer le métabolisme et réduire le poids en améliorant l’activité de l’insuline.
