Des scientifiques de la Cleveland Clinic et de l'Université Cornell ont conçu un logiciel et une base de données Web accessibles au public pour éliminer les obstacles à l'identification des interactions protéine-protéine clés à traiter avec des médicaments.
L’outil informatique s’appelle PIONEER (Protein-protein InteractiOn iNtErfacE pRediction). Les chercheurs ont démontré l'utilité de PIONEER en identifiant des cibles médicamenteuses potentielles pour des dizaines de cancers et d'autres maladies complexes dans une étude récemment publiée. Biotechnologie naturelle article.
La recherche génomique est essentielle à la découverte de médicaments, mais elle ne suffit pas toujours à elle seule, déclare Feixiong Cheng, PhD, co-auteur principal de l'étude et directeur du Genome Center de la Cleveland Clinic. Lorsqu’il s’agit de fabriquer des médicaments basés sur des données génomiques, le délai moyen entre la découverte d’un gène pathogène et le début des essais cliniques est de 10 à 15 ans.
En théorie, la création de nouveaux médicaments basés sur des données génétiques est simple : les gènes mutés produisent des protéines mutées. Nous essayons de créer des molécules qui empêchent ces protéines de perturber les processus biologiques critiques en les empêchant d’interagir avec des protéines saines, mais en réalité, c’est beaucoup plus facile à dire qu’à faire. »
Dr Feixiong Cheng, PhD, co-auteur principal de l'étude et directeur du Genome Center de la Cleveland Clinic
Une protéine de notre corps peut interagir avec des centaines d’autres protéines de différentes manières. Ces protéines peuvent ensuite interagir avec des centaines d’autres, formant un réseau complexe d’interactions protéine-protéine appelé l’interactome, explique le Dr Cheng. Cela devient encore plus compliqué lorsque des mutations de l’ADN pathogènes sont introduites dans le mélange. Certains gènes peuvent être mutés de plusieurs manières pour provoquer la même maladie, ce qui signifie qu’une maladie peut être associée à de nombreuxinteractomes provenant d’une seule protéine mutée différemment.
Les développeurs de médicaments se retrouvent face à des dizaines de milliers d’interactions potentiellement pathogènes parmi lesquelles choisir – et ce seulement après avoir généré la liste basée sur les structures physiques de la protéine affectée.
Le Dr Cheng a cherché à créer un outil d'intelligence artificielle (IA) pour aider les chercheurs en génétique/génomique et les développeurs de médicaments à identifier plus facilement les interactions protéine-protéine les plus prometteuses, en collaboration avec Haiyuan Yu, PhD, directeur du Cornell University Center for Innovative Proteomics. . Le groupe a intégré des quantités massives de données provenant de sources multiples, notamment :
- Séquences génomiques de près de 100 000 individus nés avec des mutations pathogènes ou acquis plus tard dans la vie (généralement un cancer).
- Structures physiques tridimensionnelles de plus de 16 000 protéines humaines et données sur l’impact des mutations de l’ADN sur ces structures.
- Interactions connues entre près de 300 000 paires protéine-protéine différentes.
La base de données qui en résulte permet aux chercheurs de parcourir l’interactome pour plus de 10 500 maladies, de l’alopécie à la maladie de von Willebrand.
Les chercheurs qui ont identifié une mutation associée à une maladie peuvent la saisir dans PIONEER pour recevoir une liste classée des interactions protéine-protéine qui contribuent à la maladie et peuvent potentiellement être traitées avec un médicament. Les scientifiques peuvent rechercher une maladie par son nom pour recevoir une liste d’interactions protéiques potentiellement pathogènes qu’ils peuvent ensuite poursuivre leurs recherches. PIONEER est conçu pour aider les chercheurs biomédicaux spécialisés dans presque toutes les maladies, notamment auto-immunes, cancéreuses, cardiovasculaires, métaboliques, neurologiques et pulmonaires.
L'équipe a validé les prédictions de leur base de données en laboratoire, où ils ont effectué près de 3 000 mutations sur plus de 1 000 protéines et testé leur impact sur près de 7 000 paires d'interactions protéine-protéine. Des recherches préliminaires basées sur ces résultats sont déjà en cours pour développer et tester des traitements contre les cancers du poumon et de l'endomètre. L’équipe a également démontré que les mutations de l’interaction protéine-protéine de leur modèle peuvent prédire :
- Taux de survie et pronostics pour divers types de cancer, y compris le sarcome, un cancer rare mais potentiellement mortel.
- Réponses aux médicaments anticancéreux dans les grandes bases de données pharmacogénomiques.
Les chercheurs ont également validé expérimentalement que les mutations d’interaction protéine-protéine entre les protéines NRF2 et KEAP1 peuvent prédire la croissance tumorale dans le cancer du poumon, offrant ainsi une nouvelle cible pour le développement thérapeutique ciblé contre le cancer.
« Les ressources nécessaires pour mener des études sur l'interactome constituent un obstacle important à l'entrée pour la plupart des chercheurs en génétique », explique le Dr Cheng. « Nous espérons que PIONEER pourra surmonter ces obstacles sur le plan informatique pour alléger le fardeau et permettre à davantage de scientifiques de faire progresser de nouvelles thérapies. »