Les anesthésistes peuvent utiliser de nombreux médicaments pour induire l'inconscience chez les patients. La manière exacte dont ces médicaments provoquent la perte de connaissance du cerveau est une question qui se pose depuis longtemps, mais des neuroscientifiques du MIT ont maintenant répondu à cette question pour un médicament anesthésiant couramment utilisé.
En utilisant une nouvelle technique d'analyse de l'activité neuronale, les chercheurs ont découvert que le propofol, un médicament, provoque une perte de connaissance en perturbant l'équilibre normal du cerveau entre stabilité et excitabilité. Le médicament rend l'activité cérébrale de plus en plus instable, jusqu'à ce que le cerveau perde connaissance.
Le cerveau doit fonctionner sur ce fil du rasoir entre l'excitabilité et le chaos. Il doit être suffisamment excitable pour que ses neurones s'influencent mutuellement, mais s'il devient trop excitable, il sombre dans le chaos. Le propofol semble perturber les mécanismes qui maintiennent le cerveau dans cette étroite plage de fonctionnement.
Earl K. Miller, professeur de neurosciences et membre de l'Institut Picower pour l'apprentissage et la mémoire du MIT
Les nouvelles découvertes, qui paraîtront dans Neuronepourrait aider les chercheurs à développer de meilleurs outils pour surveiller les patients pendant qu’ils subissent une anesthésie générale.
Miller et Ila Fiete, professeur de sciences cérébrales et cognitives, directeur du K. Lisa Yang Integrative Computational Neuroscience Center (ICoN) et membre du McGovern Institute for Brain Research du MIT, sont les auteurs principaux de la nouvelle étude. Adam Eisen, étudiant diplômé du MIT, et Leo Kozachkov, postdoctorant au MIT, sont les auteurs principaux de l'étude.
Perte de connaissance
Le propofol est un médicament qui se lie aux récepteurs GABA du cerveau, inhibant ainsi les neurones dotés de ces récepteurs. D'autres médicaments anesthésiques agissent sur différents types de récepteurs, et le mécanisme par lequel tous ces médicaments provoquent une perte de connaissance n'est pas entièrement compris.
Miller, Fiete et leurs étudiants ont émis l'hypothèse que le propofol, et peut-être d'autres anesthésiques, interfèrent avec un état cérébral connu sous le nom de « stabilité dynamique ». Dans cet état, les neurones ont suffisamment d'excitabilité pour répondre à de nouvelles informations, mais le cerveau est capable de reprendre rapidement le contrôle et d'éviter qu'ils ne deviennent trop excités.
Des études antérieures sur la façon dont les médicaments anesthésiants affectent cet équilibre ont abouti à des résultats contradictoires : certaines ont suggéré que pendant l'anesthésie, le cerveau devient trop stable et insensible, ce qui conduit à une perte de conscience. D'autres ont constaté que le cerveau devient trop excitable, ce qui conduit à un état chaotique qui aboutit à une perte de connaissance.
Ces résultats contradictoires s’expliquent en partie par la difficulté de mesurer avec précision la stabilité dynamique du cerveau. La mesure de la stabilité dynamique lors d’une perte de conscience aiderait les chercheurs à déterminer si l’inconscience résulte d’une stabilité trop élevée ou trop faible.
Dans cette étude, les chercheurs ont analysé des enregistrements électriques réalisés dans le cerveau d'animaux ayant reçu du propofol pendant une heure, au cours de laquelle ils ont progressivement perdu connaissance. Les enregistrements ont été réalisés dans quatre zones du cerveau impliquées dans la vision, le traitement du son, la perception spatiale et la fonction exécutive.
Ces enregistrements ne couvraient qu'une infime partie de l'activité globale du cerveau. Pour y remédier, les chercheurs ont utilisé une technique appelée « delay embedding ». Cette technique permet aux chercheurs de caractériser des systèmes dynamiques à partir de mesures limitées en augmentant chaque mesure avec des mesures enregistrées précédemment.
Grâce à cette méthode, les chercheurs ont pu quantifier la manière dont le cerveau réagit aux entrées sensorielles, telles que les sons, ou aux perturbations spontanées de l’activité neuronale.
Dans un état normal d'éveil, l'activité neuronale augmente après chaque stimulation, puis revient à son niveau d'activité de base. Cependant, une fois le dosage du propofol commencé, le cerveau a commencé à mettre plus de temps à revenir à son niveau de base après ces stimulations, restant dans un état d'excitation excessive. Cet effet est devenu de plus en plus prononcé jusqu'à ce que les animaux perdent connaissance.
Cela suggère que l'inhibition de l'activité neuronale par le propofol conduit à une instabilité croissante, ce qui provoque une perte de conscience du cerveau, affirment les chercheurs.
Meilleur contrôle de l'anesthésie
Pour voir s’ils pouvaient reproduire cet effet dans un modèle informatique, les chercheurs ont créé un réseau neuronal simple. Lorsqu’ils ont augmenté l’inhibition de certains nœuds du réseau, comme le fait le propofol dans le cerveau, l’activité du réseau s’est déstabilisée, de manière similaire à l’activité instable que les chercheurs ont observée dans le cerveau des animaux ayant reçu du propofol.
« Nous avons étudié un modèle de circuit simple de neurones interconnectés, et lorsque nous avons découvert une inhibition, nous avons constaté une déstabilisation. Nous suggérons donc qu'une augmentation de l'inhibition peut générer de l'instabilité, qui est ensuite liée à la perte de conscience », explique Eisen.
Comme l'explique Fiete, « cet effet paradoxal, dans lequel l'augmentation de l'inhibition déstabilise le réseau au lieu de le faire taire ou de le stabiliser, se produit en raison de la désinhibition. Lorsque le propofol augmente la pulsion inhibitrice, cette pulsion inhibe d'autres neurones inhibiteurs, ce qui entraîne une augmentation globale de l'activité cérébrale. »
Les chercheurs soupçonnent que d’autres médicaments anesthésiques, qui agissent sur différents types de neurones et de récepteurs, pourraient converger vers le même effet par le biais de mécanismes différents – une possibilité qu’ils explorent actuellement.
Si cela s'avère vrai, cela pourrait aider les chercheurs à développer des moyens de contrôler plus précisément le niveau d'anesthésie subi par un patient. Ces systèmes, sur lesquels Miller travaille avec Emery Brown, professeur Edward Hood Taplin d'ingénierie médicale au MIT, fonctionnent en mesurant la dynamique du cerveau et en ajustant ensuite les dosages de médicaments en conséquence, en temps réel.
« Si vous trouvez des mécanismes communs à différents anesthésiques, vous pouvez les rendre tous plus sûrs en modifiant quelques boutons, au lieu de devoir développer des protocoles de sécurité pour tous les différents anesthésiques un par un », explique Miller. « Vous ne voulez pas d'un système différent pour chaque anesthésique utilisé au bloc opératoire. Vous voulez un système qui puisse tout faire. »
Les chercheurs prévoient également d’appliquer leur technique de mesure de la stabilité dynamique à d’autres états cérébraux, notamment aux troubles neuropsychiatriques.
« Cette méthode est assez puissante, et je pense qu'il sera très intéressant de l'appliquer à différents états cérébraux, à différents types d'anesthésie, ainsi qu'à d'autres troubles neuropsychiatriques comme la dépression et la schizophrénie », explique Fiete.
La recherche a été financée par le Bureau de la recherche navale, l'Institut national de la santé mentale, l'Institut national des troubles neurologiques et des accidents vasculaires cérébraux, la Direction de l'informatique et des sciences de l'information et de l'ingénierie de la National Science Foundation, le Centre Simons pour le cerveau social, la Simons Collaboration on the Global Brain, la Fondation JPB, l'Institut McGovern et l'Institut Picower.
