Le blocage d'un « point de contrôle de la mémoire immunitaire » nouvellement identifié dans les cellules immunitaires pourrait améliorer l'immunothérapie et aider à prévenir la récurrence des cancers, selon de nouvelles découvertes sur des souris et des échantillons humains par des chercheurs de l'UPMC Hillman Cancer Center et de l'Université de Pittsburgh School of Medicine. La recherche a été publiée cette semaine dans Immunologie de la nature.
Les médicaments d'immunothérapie qui exploitent le système immunitaire de l'organisme pour lutter contre le cancer ont révolutionné le traitement de nombreux cancers.
Ils agissent en bloquant les protéines inhibitrices des points de contrôle comme PD1, en supprimant les freins des cellules T tueuses de cancer dans le système immunitaire. Cependant, seulement environ un tiers des patients répondent à ces médicaments.
« Il y a encore beaucoup de travail à faire pour améliorer l'immunothérapie contre le cancer, car seul un petit groupe de personnes en bénéficie, et même parmi celles-ci, nous voyons de nombreuses tumeurs rechuter », a déclaré Dario A.A. Vignali, Ph.D., titulaire de la chaire Frank Dixon en immunologie contre le cancer à la faculté de médecine de Pitt et codirige le programme d'immunologie et d'immunothérapie du cancer de l'UPMC Hillman Cancer Center.
« Nos résultats indiquent un nouveau mécanisme biologique anti-tumoral important que nous pouvons exploiter pour fournir une réponse immunitaire durable et à long terme contre les tumeurs. »
Vignali et ses collègues ont découvert qu'une protéine appelée Neuropilin-1 (NRP1) joue un rôle important dans la suppression des réponses immunitaires au cancer.
« Nous savions que NRP1 était présent à la surface d'autres cellules T, mais nous nous demandions s'il altérait en quelque sorte la fonction des cellules T tueuses », a déclaré Chang « Gracie » Liu, Ph.D., chercheur postdoctoral dans le laboratoire de Vignali et premier auteur de la publication. « Nous pensions qu'il pourrait fonctionner comme n'importe quelle autre molécule de point de contrôle immunitaire et que son blocage empêcherait la croissance des tumeurs. »
Liu et ses collègues ont créé une souris génétiquement modifiée dont NRP1 a été spécifiquement retiré de la surface des cellules T tueuses.
Quand ils ont greffé des cellules tumorales à ce modèle de souris, ils s'attendaient à ce que les tumeurs ne se développent pas ou ne se développent pas plus lentement que les animaux normaux, comme ils l'avaient vu en bloquant d'autres protéines de point de contrôle. Au lieu de cela, ils n'ont vu aucune différence.
Nous avons été un peu déçus et avons pensé que nous avions atteint une impasse car il semblait que la suppression de NRP1 n'avait pas d'impact sur l'immunité anti-tumorale. Mais au lieu d'abandonner, nous avons posé une question différente -; NRP1 modifie-t-il la capacité du système immunitaire à se souvenir de la tumeur? «
Chang « Gracie » Liu, PhD, premier auteur de l'étude et chercheur postdoctoral, laboratoire Vignali
Ils ont retiré la tumeur, attendu et greffé à nouveau des cellules cancéreuses dans un endroit différent, imitant la façon dont une tumeur pourrait réapparaître chez un patient qui a subi une intervention chirurgicale.
Ils ont vu un effet dramatique. Les souris qui avaient NRP1 génétiquement supprimé sur les cellules T tueuses étaient mieux protégées contre la tumeur secondaire et ont répondu plus positivement à l'immunothérapie anti-PD1 par rapport aux souris normales.
D'autres expériences ont révélé que la neuropiline contrôlait le sort de la façon dont les cellules T se développent et établissent la mémoire immunitaire.
Le fait d'avoir NRP1 a entraîné l'épuisement des cellules T tueuses et leur inefficacité dans la lutte contre les cellules cancéreuses, en particulier à long terme, tandis que l'élimination de NRP1 a entraîné une augmentation de la mémoire immunitaire des cellules T -; la capacité de la réponse immunitaire à réagir plus puissamment lorsqu'elle « voit » à nouveau une tumeur.
Ces résultats chez la souris étaient également en corrélation avec des études sur les cellules T isolées du sang de patients atteints d'un cancer de la peau ou d'un cancer de la tête et du cou. Les patients atteints d'un cancer de la tête et du cou à un stade avancé avaient des niveaux plus élevés de NRP1 sur un sous-ensemble de lymphocytes T tueurs «mémoire» et moins de ces cellules par rapport à ceux atteints d'une maladie à un stade précoce.
Chez les patients atteints d'un cancer de la peau avancé traités avec diverses immunothérapies, des niveaux plus élevés de NRP1 sur les cellules T tueuses étaient associés à une réponse moins bonne au traitement et à un plus petit pool de cellules T mémoire.
«Il s'agit d'un tout nouveau domaine de compréhension de la façon dont l'immunité anti-tumorale est contrôlée et présentera de nouvelles opportunités thérapeutiques pour promouvoir et améliorer une réponse anti-tumorale plus durable et à long terme chez les patients cancéreux», explique Vignali.
Les médicaments qui ciblent NRP1 sont déjà testés en clinique en combinaison avec des immunothérapies anti-PD1, et ces essais cliniques en révéleront beaucoup plus sur le rôle de la mémoire immunitaire dans la lutte contre le cancer, explique Vignali.
« C'est pourquoi la persévérance est payante. Lorsque notre hypothèse initiale s'est révélée incorrecte, nous avons continué à rechercher d'autres possibilités et nous sommes retrouvés avec une nouvelle découverte importante. »
La source:
Sciences de la santé à l'Université de Pittsburgh
Référence de la revue:
Liu, C., et al. (2020) Neuropilin-1 est un point de contrôle de la mémoire des cellules T limitant l'immunité antitumorale à long terme. Immunologie de la nature. doi.org/10.1038/s41590-020-0733-2.
