En cas d'hépatite B chronique, le foie contient des cellules immunitaires capables de détruire les cellules infectées par le virus de l'hépatite B, mais elles sont inactives. Une équipe de l'Université technique de Munich (TUM) a découvert que les vaisseaux sanguins des cellules du foie déclenchent un « minuteur de sommeil » qui désactive les cellules immunitaires. Cibler ce mécanisme pourrait être le point de départ des immunothérapies.
L'hépatite B est une maladie très répandue. Selon les estimations de l'Organisation mondiale de la santé (OMS), 250 millions de personnes dans le monde souffrent d'hépatite B chronique. La conséquence la plus courante de l'hépatite B chronique est une atteinte hépatique. Souvent, c'est la réponse immunitaire de l'organisme contre les cellules infectées qui provoque les dommages, et non le virus lui-même : les cellules immunitaires déclenchent des processus inflammatoires qui peuvent conduire à une fibrose (cicatrisation du tissu hépatique) et à un cancer du foie.
« En cas d'hépatite B chronique, le système immunitaire de l'organisme tente de détruire les cellules hépatiques infectées, ce qui entraîne des dommages à long terme et ne parvient toujours pas à se débarrasser du virus », explique Percy Knolle, professeur d'immunologie moléculaire à la TUM. En particulier, dans les infections chroniques, certaines cellules immunitaires dont les récepteurs pourraient reconnaître et détruire le virus de l'hépatite B sont inactives.
Les cellules des vaisseaux sanguins fixent une limite de temps
Une équipe dirigée par le professeur Knolle décrit la raison de ce phénomène dans «Nature« Le virus de l'hépatite B infecte spécifiquement les hépatocytes. Ces cellules constituent la plus grande partie du tissu hépatique. Elles sont alimentées par de petits vaisseaux sanguins tapissés de cellules endothéliales. Les cellules immunitaires qui pénètrent dans le foie par le sang n'atteignent les hépatocytes infectés que par des ouvertures spéciales dans ces cellules endothéliales. Elles font saillie à travers ces ouvertures pour atteindre les hépatocytes infectés et déclencher leur destruction. Ce faisant, elles sont forcées d'entrer en contact étroit avec les cellules endothéliales.
« Nous avons montré que les cellules endothéliales déclenchent une sorte de minuteur moléculaire de sommeil dans certaines cellules immunitaires – les lymphocytes T cytotoxiques qui peuvent détecter les hépatocytes infectés par le virus de l’hépatite B », explique le Dr Miriam Bosch, première auteure de l’étude. « Le minuteur démarre dès que les lymphocytes T entrent en contact avec les hépatocytes infectés. » Plus les lymphocytes T restent longtemps en contact avec les cellules endothéliales, plus leur activité s’affaiblit – comparable au volume de la musique qui diminue avant que le minuteur de sommeil ne l’arrête complètement.
Concrètement, les cellules endothéliales utilisent la voie cAMP-PKA pour désactiver la transmission du signal des récepteurs par lesquels les cellules T reconnaissent le virus de l'hépatite B et sont activées. Ainsi, les cellules immunitaires n'attaquent plus les cellules infectées et, surtout, ne peuvent plus proliférer.
Fonction protectrice présumée
Nous pensons que ce mécanisme a évolué pour protéger le foie. La limitation de temps empêche les cellules immunitaires de proliférer de manière excessive lors d'une infection et d'endommager potentiellement gravement le foie lors de la destruction des hépatocytes infectés.
Percy Knolle, professeur d'immunologie moléculaire, Université technique de Munich (TUM)
Dans certains cas, le temps de lutte contre le virus est apparemment trop court et le virus échappe au contrôle du système immunitaire. Comme de nouveaux lymphocytes T continuent d'attaquer les hépatocytes infectés, l'hépatite B chronique entraîne des lésions organiques malgré le mécanisme de protection.
« Il faut maintenant chercher des moyens d’influencer ce mécanisme », explique Percy Knolle. « Nous pourrions ainsi aider le système immunitaire à lutter efficacement contre une infection chronique par l’hépatite B. » D’une part, il est possible d’envisager des immunothérapies ciblées, dans lesquelles les cellules T sont manipulées de telle manière qu’elles ne soient plus réceptives aux signaux des cellules endothéliales. D’autre part, il est également possible de désactiver le mécanisme à l’aide de petites molécules qui ciblent ce mécanisme. Pour cela, il est toutefois essentiel de délivrer les substances actives de manière sélective aux cellules immunitaires du foie et d’éviter ainsi de perturber les processus vitaux dans d’autres cellules du corps. Les chercheurs pensent que de telles thérapies pourraient renforcer l’effet des vaccinations et ainsi contribuer à lutter contre l’hépatite B chronique, particulièrement répandue dans les régions les plus pauvres du monde.
