Dans une étude récente publiée dans la revue Métabolisme naturel, des chercheurs ont étudié l’innocuité et l’efficacité de l’AMG 133 (maridebart cafraglutide), une molécule modifiée, pour la perte de poids. Ils ont découvert que l’AMG 133 démontrait une perte de poids dans les systèmes cellulaires et les modèles animaux tout en améliorant les marqueurs métaboliques. De plus, dans un essai clinique de phase 1 mené auprès de participants obèses, l’AMG 133 a montré un profil d’innocuité acceptable et une perte de poids significative et dépendante de la dose.
Étude : Un antagoniste du GIPR conjugué aux analogues du GLP-1 favorise la perte de poids avec des paramètres métaboliques améliorés dans les contextes précliniques et de phase 1. Crédit d’image : Studio d’ours blanc/Shutterstock
Sommaire
Arrière-plan
L’obésité, un problème de santé publique omniprésent, nécessite des thérapies efficaces et sûres. Les traitements à base d’incrétine, en particulier les agonistes du récepteur du peptide 1 de type glucagon (GLP-1R), ont démontré une réduction de poids et des avantages cardiovasculaires significatifs. Cependant, la demande persiste pour des traitements contre l’obésité plus efficaces, avec des dosages moins fréquents et une meilleure tolérance. Pour répondre à ce besoin, les chercheurs ont exploré l’utilisation de peptides agonistes multi-spécifiques contre les voies du GLP-1 et du peptide inhibiteur gastrique (GIP).
Des études pangénomiques ont soutenu la contribution du locus du récepteur GIP (GIPR) à la régulation du poids corporel. Les molécules bispécifiques conçues en combinant l’antagonisme du GIPR avec l’agonisme du GLP-1R ont montré des résultats précliniques prometteurs, induisant une perte de poids et des améliorations métaboliques chez les souris et les singes obèses. L’AMG 133 est l’une de ces molécules bispécifiques développées en conjuguant un anticorps monoclonal humain GIPR avec deux peptides agonistes analogues du GLP-1. Les chercheurs de la présente étude ont étudié l’innocuité, les propriétés pharmacologiques et l’efficacité de l’AMG 133 en milieu préclinique et clinique.
À propos de l’étude
Dans la présente étude, l’AMG 133 a été synthétisé sous forme de conjugué anticorps-peptide à l’aide d’un lieur d’acides aminés, et ses propriétés pharmacocinétiques (PK) ont été caractérisées. in vitro. Les tests fonctionnels cellulaires impliquaient l’utilisation de cellules recombinantes de rein embryonnaire humain (HEK) 293T exprimant le GIPR humain ou de singe cynomolgus et de cellules d’ovaire de hamster chinois (CHO) exprimant le GIPR de rat ou de souris. L’accumulation d’adénosine monophosphate cyclique (AMPc) a été mesurée. Les propriétés pharmacocinétiques de l’AMG 133 intact et total ont été évaluées en injectant la molécule à des souris et à des singes cynomolgus femelles obèses.
Dans le segment clinique de l’étude, un essai de phase 1, randomisé, contrôlé par placebo et en double aveugle a été mené pour évaluer la tolérabilité, l’innocuité, la pharmacocinétique et la pharmacodynamie (PD) de doses uniques croissantes (SAD) et de doses croissantes multiples ( MADs) de l’AMG 133 chez les adultes obèses. Alors que les critères d’évaluation principaux étaient l’innocuité et la tolérabilité, les critères d’évaluation secondaires étaient la pharmacocinétique et l’immunogénicité. De plus, les biomarqueurs de la MP (y compris le poids) ont été considérés comme des critères d’évaluation exploratoires.
Dans sept cohortes SAD, 49 participants obèses ont été recrutés et randomisés pour recevoir de l’AMG 133 (21 à 840 mg) ou un placebo pendant 150 jours maximum. L’âge moyen de ces participants était de 45,5 à 53,8 ans et leur indice de masse corporelle (IMC) était de 32,5 à 34,8 kg m−2 Dans trois cohortes MAD, 26 participants obèses ont été recrutés et randomisés pour recevoir de l’AMG 133 (140, 280 ou 420 mg) ou un placebo pendant 207 jours maximum. L’âge moyen de ces participants était de 40,3 à 51,6 ans et leur IMC était de 32,5 à 34,2 kg m−2. Aucun des participants n’avait d’antécédents de diabète sucré.
Résultats et discussion
Le poids moléculaire de l’AMG 133 s’est avéré être de 153 514 Da. Dans les tests cellulaires, l’AMG 133 a montré une activité antagoniste contre le GIPR humain, le singe cynomolgus et le rat. Le substitut murin AMG 133 pourrait réduire la consommation alimentaire et la glycémie et induire une perte de poids chez la souris. Des améliorations dose-dépendantes de la glycémie, de l’insuline plasmatique et des taux de lipides ont également été observées. Le traitement par AMG 133 chez des singes obèses a entraîné une réduction du poids corporel, de l’apport énergétique total, des triglycérides à jeun, de l’insuline et du cholestérol après six semaines.
un, Paramètres AMG 133 PK ; tmaximum est présenté comme la médiane et t1/2 est présentée comme la moyenne géométrique. AUC0-28 est présenté comme la moyenne géométrique (CV%) après la dernière dose d’AMG 133 au jour 57 pour les cohortes MAD. b–ePourcentage de variation moyenne (sem) du poids corporel par rapport à la valeur initiale après des doses uniques, n = 6 à 7 pour AMG 133 et n = 12 pour le placebo au jour 1 (b) et doses multiples, n = 6 à 8 pour AMG 133 et n = 6 pour le placebo au jour 1 (c). Changement moyen (sem) par rapport à la valeur initiale de l’IMC, n = 6 à 8 pour AMG 133 et n = 6 pour le placebo au jour 1 (d) et tour de taille, n = 6-8 pour AMG 133 et n = 6 pour le placebo au jour 1 (e) après plusieurs doses d’AMG 133. Les flèches indiquent le moment où le produit expérimental a été administré : au jour 1 dans les cohortes SAD (b) et aux jours 1, 29 et 57 dans les cohortes MAD (c–e).
Dans l’étude clinique de phase 1, l’AMG 133 a montré un profil d’innocuité et de tolérabilité acceptable. Les paramètres de laboratoire de sécurité clinique (électrolytes, fonction rénale et hématologie) et les paramètres de l’échocardiogramme n’ont montré aucune différence significative entre les groupes de traitement. Aucun événement indésirable (EI) grave ou grave n’a été signalé. Les EI courants étaient des symptômes gastro-intestinaux légers, principalement des nausées et des vomissements, qui disparaissaient généralement dans les 48 heures. Bien qu’une réduction des taux de glucose à jeun ait été observée, aucun événement lié à l’hypoglycémie n’a été signalé.
De plus, aucun changement cliniquement significatif de la pression artérielle n’a été observé avec l’AMG 133, et des augmentations de la fréquence cardiaque dans les limites de la normale ont été notées. Le traitement AMG 133 a entraîné une augmentation des acides gras libres, en particulier dans le groupe 420 mg. Des diminutions transitoires du cholestérol total, des lipoprotéines de basse densité et des triglycérides ont été observées dans tous les groupes (y compris le placebo).
L’AMG 133 a montré une augmentation proportionnelle à la dose, les concentrations plasmatiques maximales étant atteintes environ 4 à 7 jours après l’administration dans la cohorte SAD et après 4 à 6 jours dans la cohorte MAD. La demi-vie moyenne de l’AMG 133 intact variait de 14 à 16 jours, et celle de l’AMG 133 total de 21 à 24 jours.
Il est important de noter que le traitement AMG 133 s’est avéré réduire le poids corporel moyen, l’IMC et le tour de taille par rapport au départ, de manière dose-dépendante chez les participants.
Conclusion
En conclusion, les résultats de cette étude suggèrent que l’AMG 133 pourrait constituer une option thérapeutique potentiellement viable pour la gestion du poids, compte tenu de son profil d’innocuité favorable, de sa demi-vie prolongée et de sa perte de poids substantielle et soutenue. Des recherches plus approfondies dans le cadre d’un essai clinique de phase 2 sont nécessaires pour confirmer ces résultats.
