Dans une étude récente publiée dans la revue Frontières Endocrinologie, Les chercheurs rassemblent et élucident les connaissances cliniques et physiopathologiques récentes sur le tirzépatide. Ce nouveau médicament anti-obésité et favorisant la perte de poids est la première twincretine, composée d'agonistes du récepteur GLP-1 (GLP1-R) et du récepteur GIP (GIP-R). Il s'est révélé très prometteur en tant qu'intervention efficace contre le diabète de type 2 (DT2) et l'excès de poids corporel, ce qui a conduit la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis à approuver son utilisation contre les deux maladies en mai 2022 pour le DT2 et en novembre 2023 pour l'obésité. Cette revue synthétise les progrès de la recherche sur le tirzépatide pour informer les cliniciens et le grand public sur les avantages et les fondements physiopathologiques du médicament.
Signalisation de la voie de tirzépatide. Le TZP se lie à son récepteur, ce qui entraîne l'activation de la voie adénylyl cyclase-cAMP-protéine kinase A (PKA) et stimule ainsi le métabolisme du glucose (glycolyse et cycle de Krebs). L'augmentation des niveaux d'ATP intracellulaire hésite dans la fermeture des canaux K+ de la membrane plasmique, déclenchant ainsi la dépolarisation des cellules β. En raison de la dépolarisation, les canaux Ca2+ voltage-dépendants s'ouvrent, favorisant l'entrée de Ca2+ dans la cellule, ce qui stimule simultanément la libération de calcium du réticulum endoplasmique. Cela conduit à la libération d'insuline dans la circulation sanguine. De plus, la PKA stimule la transcription du gène de l'insuline, conduisant à la synthèse de l'insuline.msous-unité in vivo ; ADP, adénosine diphosphate ; ATP, adénosine triphosphate ; β/γ, sous-unités β/gamma de la protéine G ; AMPc, adénosine monophosphate cyclique ; GIP-R/GLP-1R, récepteur du polypeptide inhibiteur gastrique/récepteur du peptide 1 de type glucagon ; PKA, adénylyl cyclase-AMPc-protéine kinase A. Étude : Tirzepatide contre l'obésité et la résistance à l'insuline : aspects physiopathologiques et preuves cliniques.
Sommaire
Qu’est-ce que l’obésité et pourquoi devons-nous nous en préoccuper ?
L'obésité est un trouble chronique de prise de poids extrêmement courant, caractérisé par un dépôt de graisse excessif qui augmente souvent le risque de diabète de type 2 (DT2) et de maladies cardiovasculaires (MCV). Cliniquement définie et diagnostiquée par un indice de masse corporelle (IMC) supérieur à 30 kg/m2la maladie a rapidement augmenté dans la population humaine mondiale, passant de 4 % en 1975 à un taux stupéfiant de 18 % (plus du quadruple) en 2016. L'Organisation mondiale de la santé (OMS) estime que 59 % des adultes européens (29 % des hommes et 27 % des femmes) sont en surpoids (IMC > 25 kg/m2) ou obèses.
Des décennies de recherche ont mis en évidence les inconvénients cliniques d'un poids corporel anormalement élevé (PC), avec un IMC supérieur à 30 kg/m2 et 40 kg/m2 corrélé à une diminution de l'espérance de vie de trois et dix ans respectivement. Poids corporel supérieur à 22,5 kg/m2 L’obésité augmente considérablement le risque de maladies cardiovasculaires et de diabète de type 2, contribuant à plus de 30 % de la mortalité humaine mondiale. Un poids corporel élevé est également impliqué dans la détérioration de la santé osseuse, des performances reproductives et dans la genèse de certains cancers. La physiopathologie de l’obésité est multifactorielle et implique des facteurs sociaux, psychologiques et comportementaux, ainsi qu’une prédisposition génétique et métabolique. Un apport énergétique supérieur aux dépenses, ainsi que des facteurs tels que la dysrégulation des miRNA, jouent un rôle essentiel. Ensemble, ces faits soulignent la nécessité d’interventions efficaces pour freiner la propagation de cette épidémie silencieuse.
Comment lutter contre l’obésité ?
Malgré les nombreuses recherches sur les facteurs de risque associés au surpoids et à l’obésité, la nature multifactorielle de ces pathologies entrave les interventions à l’échelle de la population contre ces pathologies. On a observé que l’obésité résulte d’une combinaison de variables sociales, génétiques, métaboliques et psychologiques, les tendances récentes en matière de mauvais comportement en matière de santé (alimentation et modes de vie sédentaires) aggravant l’épidémie. Récemment, des recherches ont suggéré le rôle des microARN (miARN) – de petites molécules d’ARN non codantes impliquées dans l’expression post-transcriptionnelle des gènes – dans la modification de l’évolution de la physiopathologie de l’obésité. Cependant, cette découverte est encore naissante et les fondements mécanistes restent mal compris.
Il est donc impératif de développer des interventions visant à traiter, et non seulement à prévenir, l'obésité. Barre JL Campo a été un pionnier de la recherche dans ce domaine, en découvrant au début des années 1930 qu'une classe de peptides appelés « incrétines » pouvait favoriser la libération d'insuline par les cellules bêta, favorisant ainsi le métabolisme du sucre dans le sang, la régulation de l'appétit et la perte de poids qui en résulte. Cette découverte s'est avérée essentielle dans le développement d'interventions pharmaceutiques contre l'obésité.
Qu’est-ce que le tirzépatide et en quoi est-il une « solution miracle » contre l’obésité ?
Le polypeptide insulinotrope dépendant du glucose (GIP) et le peptide de type glucagon-1 (GLP-1) sont les incrétines les plus étudiées et les plus couramment utilisées. Naturellement sécrétées par l'intestin humain et essentielles à la régulation de l'appétit et à la gestion du poids, les recherches ont révélé que la supplémentation chez les patients obèses peut aider à réduire le poids corporel de ces derniers de 20 % ou plus. Jusqu'à présent, ces incrétines étaient utilisées séparément, leur dosage dépendant du poids corporel des patients et de la réponse au médicament.
Le tirzépatide (TZP ; LY3298176) est une innovation pharmacologique développée par Eli Lilly and Company en 2016 qui combine à la fois le GLP-1 et le GIP en une seule injection sous-cutanée hebdomadaire. Sa formule chimique est C225H348N48O68, un peptide synthétique de 39 acides aminés, permettant une administration sous-cutanée hebdomadaire unique en raison de sa longue demi-vie. La présente revue explore les in vitro et in vivo Les bénéfices des effets du tirzépatide, avec des notes sur les effets pléiotropes du médicament sur d'autres organes. Il se concentre sur les programmes d'essais cliniques SURPASS et SURMOUNT, actuellement les meilleures évaluations de l'efficacité clinique du tirzépatide.
Effets physiopathologiques du tirzépatide
Jusqu'à présent, in vitro Des essais précliniques ont été menés sur des cellules bêta de rat, des lignées cellulaires recombinantes exprimant le GLP-1R et le GIP-R, et des îlots humains. Ces études ont démontré que l'association de GLP et de GIP de Tirzepatide favorise la sensibilité à l'insuline, la suppression de l'appétit et le métabolisme de l'adénosine monophosphate cyclique (AMPc) de manière significativement meilleure que l'administration d'un seul agent (GLP ou GIP). Cela se traduit par une perte de poids (PL) considérablement améliorée par rapport aux médicaments PL conventionnels.
In vivo Des études sur des modèles murins confirment les résultats ci-dessus et soulignent les effets à long terme du médicament sur la perte de poids. Chez les souris obèses, il a été démontré que les interventions à base de tirzépatide améliorent la prolifération et la fonction des cellules bêta, réduisent la glucotoxicité et prolongent l'espérance de vie.
« Les effets pléiotropes de la stimulation du récepteur GIP dans d'autres tissus, médiés par des mécanismes autres que les voies typiques des récepteurs couplés à la protéine G, pourraient apporter des avantages supplémentaires. En agissant sur les niveaux d'insuline et de glucagon, les incrétines, et donc le TZP, peuvent également avoir des effets indirects sur le foie et les muscles. Des données expérimentales sur des modèles animaux ont suggéré que le GIP supprime le remodelage artériel périphérique, montrant ainsi une activité anti-athérosclérotique, en agissant sur les récepteurs du cœur et des vaisseaux. »
Résultats des essais cliniques
Le premier essai clinique visant à tester l’efficacité clinique du TZP a été le programme SURPASS, un essai en six étapes mené sur trois cohortes distinctes : japonaise (SURPASS-J), asiatique-pacifique (SURPASS-AP) et l’essai sur les résultats cardiovasculaires (SURPASS-CVOT). Dans ces essais, l’efficacité et l’innocuité de trois doses décisives de TZP (5, 10 et 15 mg de TZP/semaine) ont été comparées aux incrétines WL conventionnelles, à l’insuline basale ou aux placebos. Dans tous les essais, le TZP a surpassé ses comparateurs en termes de résultats d’HbA1c (réductions), de réduction du diabète, de WL et de risque d’événements cardiovasculaires indésirables. Par exemple, dans l’étude SURPASS-2, le TZP à la dose de 5, 10 et 15 mg a réduit l’HbA1c de -2,18 % contre -1,86 % avec le sémaglutide et le poids de -9,3 kg contre -5,7 kg.
Les essais SURMOUNT en cours confirment les résultats des essais SURPASS. Ces essais sont des études spécifiquement conçues pour évaluer l'efficacité et la sécurité du TZP dans la gestion de l'obésité. La première phase de cet essai en quatre phases a déjà conclu que le TZP réduisait la pression artérielle systolique (PAS) chez 2 539 patients obèses par rapport aux placebos. Il convient de noter que le TZP était également corrélé à des réductions des concentrations plasmatiques de lipides, du tour de taille et des niveaux d'insuline à jeun des patients.
Conclusions
Le TZP marque une révolution dans les traitements par WL et par insuline pour les patients en surpoids et obèses, dépassant de loin l'efficacité clinique des interventions conventionnelles. Les essais précliniques et les évaluations cliniques du médicament ont produit des résultats remarquables, incitant la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis à approuver son utilisation comme médicament de première classe en mai 2022. Par la suite, le médicament a été approuvé dans l'Union européenne (septembre 2022), au Canada (novembre 2022) et en Australie (décembre 2022). Bien que l'essai clinique SURPASS en cours vise à élucider les fondements mécanistiques du médicament et les meilleurs dosages pour traiter les patients de différents IMC, ses avantages ne peuvent être sous-estimés.
