En établissant un nouveau lien entre la nutrition cellulaire et l’identité, les scientifiques ont montré que cibler l’activité dépendante des nutriments pourrait conduire à une amélioration des immunothérapies.
Étude: Le code des histones axé sur les nutriments détermine les CD8 épuisés+ Destin des lymphocytes T. Crédit d’image : Nemes Laszlo/Shutterstock.com
Un récent Science L'étude a exploré comment les enzymes métaboliques intranucléaires établissent le lien entre la reprogrammation épigénétique spécifique d'un locus des cellules T et la disponibilité des nutriments.
Sommaire
Épuisement des cellules T et son association avec les nutriments
La stimulation persistante des antigènes, telle qu'observée dans le cancer et les infections chroniques, conduit à l'épuisement des lymphocytes T (TEX), un état d'altération des fonctions effectrices. En règle générale, TEX a été caractérisé par une reprogrammation transcriptionnelle et épigénétique élevée et une expression accrue de récepteurs inhibiteurs, tels que l'immunoglobuline cellulaire et le domaine mucine-3 (TIM-3) et la mort programmée-1 (PD-1).
Sur la base du spectre fonctionnel et épigénétique, les cellules TEX existent dans trois états distincts, à savoir les états d'épuisement « progéniteurs » (TEXprog), « de type effecteur » (TEXeff) et « terminaux » (TEXterm).
La stabilité épigénétique de TEX joue un rôle important dans le maintien d’un contrôle optimal des agents pathogènes et des tumeurs pendant le blocage des points de contrôle immunitaire (ICB) et la thérapie cellulaire T par récepteur d’antigène chimérique (CAR). Outre la reprogrammation transcriptionnelle et épigénétique, le recâblage métabolique est également associé à la différenciation des lymphocytes T, notamment TEX.
Les lymphocytes T effecteurs fonctionnels (TEFF) utilisent des acides aminés et du glucose pour leur croissance, leur prolifération et leur fonction effectrice. Les cellules TEX dépendent davantage de la glycolyse et subissent des modifications du métabolisme des nutriments dans des conditions de fonction mitochondriale réduite.
Une absorption accrue de lipides oxydés altère sa capacité fonctionnelle. Il est important de comprendre si une altération de l’utilisation des nutriments dans les cellules T CD8+ modifie les états épigénétiques, transcriptionnels et fonctionnels tout au long de la différenciation.
Certains intermédiaires métaboliques (par exemple, l'acétyl-CoA) sont liés à une altération de l'épigénome cellulaire. Dans les cellules de mammifères, la production nucléaire d'acétyl-CoA dépend de deux enzymes, à savoir l'acétyl-CoA synthétase 2 (ACSS2) à partir de l'acétate et l'ATP-citrate lyase (ACLY) à partir du citrate.
Bien que des études antérieures aient montré que l’acétyl-CoA cytonucléaire régule les états épigénétiques et le destin des cellules T CD8+, leur mécanisme d’action exact reste insaisissable.
À propos de l'étude
Les profils transcriptionnels d'ACSS2 et d'ACLY ont été évalués dans des cellules T CD8+ isolées de tumeurs ou d'une infection aiguë (Armstrong) et chronique (clone 13) par le virus de la chorioméningite lymphocytaire (LCMV), afin de déterminer si l'utilisation sélective des nutriments et la production ultérieure d'acétyl-CoA peuvent réguler CD8+. Différenciation des lymphocytes T.
Pour déterminer le facteur clé en aval de la signalisation du TCR, le facteur nucléaire des cellules T activées (NFAT) a été ciblé ; c'est un facteur de transcription important qui régule l'activation et l'épuisement des lymphocytes T CD8+.
La présente étude a exploré les rôles d'ACSS2 et d'ACLY dans la formation de cellules TEX au cours d'une infection chronique par le LCMV et de la tumorigenèse. Pour cela, ACSS2 et ACLY ont été supprimés de cellules T transgéniques TCR P14+ CD8+ 5 naïves spécifiques de gp33 en utilisant des ARN à guide unique (sg) avec des ribonucléoprotéines (RNP) Cas9 (CRISPR-Cas9/RNP) par électroporation.
La présente étude a également examiné si les rôles opposés d'ACSS2 et d'ACLY dans les cellules T murines sont conservés dans les cellules T humaines. En outre, cette étude a déterminé si la production d'acétyl-CoA en aval de nutriments spécifiques dans les cellules TEX et TEFF influençait l'acétylation des histones.
Résultats de l'étude
La présente étude a démontré que la préférence cellulaire en nutriments régule la reprogrammation épigénétique et la différenciation cellulaire.
Il a en outre indiqué qu'ACSS2 et ACLY traduisent le statut métabolique cellulaire de l'acétyl-CoA dans le noyau, qui réagit avec des histones acétyltransférases (HAT) spécifiques pour favoriser l'acétylation des histones à des locus distincts, qui déterminent finalement le sort des lymphocytes T CD8+.
Il a été constaté que la différenciation et la fonction des lymphocytes T D8+ dans le cancer et les infections chroniques étaient pilotées par ACSS2 et ACLY grâce à leurs actions mutuelles avec les HAT sélectives, ce qui a permis d'identifier les nutriments utilisés pour acétyler les histones à certains loci.
En transloquant vers le noyau, ACSS2 et ACLY pourraient synthétiser des pools nucléaires d'acétyl-CoA spécifiques aux nutriments à proximité de locus spécifiques. À l’avenir, le code des histones dans les cellules pourra être développé d’une manière spécifique aux nutriments et au locus pour gérer la différenciation cellulaire.
L’étude actuelle a révélé que différentes expressions d’ACSS2 et d’ACLY sont associées à des lymphocytes T CD8+ épuisés fonctionnels et dysfonctionnels, pilotés par la signalisation chronique du récepteur des lymphocytes T (TCR).
Les résultats expérimentaux indiquent que les lymphocytes T modifient leur préférence pour métaboliser différents nutriments lors d'une stimulation antigénique prolongée au cours du processus de différenciation.
Conclusions
Notamment, les résultats de la présente étude ont fourni un objectif distinct pour modifier le métabolisme nucléaire de l’acétyl-CoA afin de reprogrammer épigénétiquement les cellules TEXterm en cellules TEXprog. En outre, l’importance de l’utilisation sélective des nutriments pour la différenciation et le devenir des lymphocytes T a également été soulignée dans cette étude.
Le développement cellulaire de TEXprog peut être efficacement amélioré en ciblant les enzymes métaboliques (par exemple, ACSS2NLS) vers le noyau. Cette méthode offre une stratégie de transfert adoptif de lymphocytes T et de thérapies CAR-T.
À l’avenir, les diaphonies métaboliques et épigénétiques liées à la formation de TEX, telles que la crotonylation, la glycosylation et la lactylation des histones, devraient être évaluées pour l’immunité antivirale et antitumorale.
Les facteurs environnementaux qui peuvent influencer les enzymes métaboliques pour des changements épigénétiques spécifiques induits par les nutriments devraient également être étudiés à l'avenir.
