La Mark Foundation for Cancer Research (MFCR) a octroyé cinq nouvelles subventions pour soutenir une approche importante et émergente de la thérapeutique anticancéreuse. Les projets sont centrés sur la stratégie moléculaire de la proximité induite, qui consiste à contrôler la distance physique entre les protéines pour réguler ou perturber les processus biologiques dans la cellule cancéreuse.
L’un des plus grands défis dans le développement de nouvelles thérapies contre le cancer est que de nombreuses protéines ne sont pas compatibles avec l’approche traditionnelle de la découverte de médicaments consistant à inhiber directement la fonction d’une cible thérapeutique. Le modèle de proximité induite vise à surmonter cet obstacle en modifiant la fonction de la protéine cible sans exiger que les petites molécules soient des inhibiteurs directs.
Des efforts substantiels sont déjà en cours pour concevoir des médicaments qui exploitent la machinerie cellulaire pour la dégradation de cibles spécifiques, une stratégie connue sous le nom de dégradation ciblée des protéines (TPD). Ces médicaments, qui comprennent des chimères ciblant la protéolyse (PROTAC) et des dégradeurs de colle moléculaire, utilisent de petites molécules bifonctionnelles pour connecter des protéines cibles à des modificateurs cellulaires qui conduisent à leur dégradation dans la cellule. Des progrès plus récents dans la proximité induite comprennent des méthodes qui entraînent l’apoptose, la phosphorylation et la modulation épigénétique, qui sont toutes des pistes prometteuses pour le traitement du cancer.
En janvier 2020, le MFCR a réuni des experts en biologie chimique, en découverte de médicaments et en biologie du cancer dans un atelier pour envisager de nouvelles stratégies pour les thérapies anticancéreuses basées sur la proximité induite. L’atelier, organisé par Daniel Nomura, PhD, de l’Université de Californie, Berkeley, et Becky Bish, PhD, du MFCR, a réuni des scientifiques des États-Unis et de l’étranger qui ont réfléchi à de nouvelles approches innovantes dans cette catégorie thérapeutique. Les participants représentaient des institutions universitaires ainsi que des sociétés de biotechnologie.
Aujourd’hui, le MFCR annonce qu’il a octroyé quatre subventions issues de la réunion de janvier, ainsi qu’une subvention supplémentaire. Les cinq projets sont conçus pour soutenir la recherche à haut risque et à haut rendement qui aborde les principales questions de faisabilité et de validation de principe.
Les prix ASPIRE suivants ont été sélectionnés dans un appel d’offres concurrentiel qui a suivi la réunion de janvier:
- Amit Choudhary, PhD, et son équipe de la Harvard Medical School explorent si de petites molécules appelées petites molécules chimériques induisant la phosphorylation (PHICS), qui rapprochent les kinases d’une protéine cible, peuvent améliorer la phosphorylation dans les cibles cancéreuses. Le but ultime est d’utiliser une phosphorylation aberrante pour provoquer une réponse immunitaire.
- Arvin Dar, PhD, et son laboratoire de l’école de médecine Icahn du Mont Sinaï ont développé un composé appelé «trametiglue», une version de l’inhibiteur de MEK approuvé par la FDA, le trametinib, qui a amélioré les propriétés de liaison interfaciale. Ces propriétés améliorées sont prometteuses pour surmonter la résistance couramment observée avec le trametinib. Le trametiglue et ses analogues sont utilisés comme outils de recherche et étudiés comme pistes potentielles pour de nouvelles thérapies.
- H. Courtney Hodges, PhD, du Baylor College of Medicine, et Nate Hathaway, PhD, de l’Université de Caroline du Nord, collaborent pour développer de petites molécules bifonctionnelles qui peuvent activer les amplificateurs de transcription SWI / SNF-dépendants. SWI / SNF est un important complexe de remodelage de la chromatine qui peut conduire au cancer lorsqu’il est inactivé.
- Benjamin Stanton, PhD, du Nationwide Children’s Hospital et de l’Ohio State University College of Medicine, et son collaborateur Jun Qi, PhD, du Dana-Farber Cancer Institute, développent des thérapies de précision induites basées sur la proximité pour le rhabdomyosarcome qui entraînent la dégradation du pilotes de programmes de transcription oncogènes dans cette tumeur solide pédiatrique rare.
Un autre projet de proximité induite a été sélectionné pour le nouveau programme de partenariat de découverte de médicaments du MFCR, qui vise à accélérer la trajectoire de découvertes scientifiques prometteuses pour devenir des produits thérapeutiques qui bénéficieront aux patients atteints de cancer.
- Craig Crews, PhD, dirige une équipe de la Yale School of Medicine pour continuer à développer une approche TPD pour le traitement du chordome, un cancer rare de la colonne vertébrale et de la base du crâne. Le fondement de ce travail dans le laboratoire Crews est né d’une étude menée à bien et financée par un prix d’innovation thérapeutique octroyé conjointement par le MFCR et la Fondation Chordoma en 2018.
À la Mark Foundation, nous sommes toujours ravis d’apprendre comment les penseurs les plus innovants appliquent les dernières avancées technologiques pour relever les défis du cancer. Les récipiendaires de ces prix démontrent le type de résolution de problèmes prête à l’emploi qui, selon nous, se traduira par de nouvelles thérapies et outils susceptibles de faire progresser considérablement le domaine de la recherche sur le cancer. «
Michele Cleary, PhD, PDG du MFCR
La source:
La Fondation Mark pour la recherche sur le cancer
