Une équipe de chercheurs de l’Université du Michigan développe un nouveau médicament anticancéreux qui est absorbé par le système lymphatique de l’intestin plutôt que par les vaisseaux sanguins, déjouant potentiellement les voies de signalisation moléculaire qui conduisent à la résistance aux médicaments tout en augmentant la capacité de lutte contre le cancer et en réduisant les effets secondaires.
Dans une étude publiée aujourd’hui dans Communication Nature, l’équipe rend compte d’un nouvel inhibiteur de kinase qui réduit considérablement la maladie, limite la toxicité et prolonge la survie chez les souris atteintes de myélofibrose, un précurseur de la leucémie aiguë.
Ils ont conçu le médicament oral LP-182 pour cibler simultanément la phosphoinositide 3-kinase, également connue sous le nom de PI3K, et la protéine kinase activée par un mitogène, connue sous le nom de MAPK, des voies de signalisation moléculaire qui entraînent un pourcentage élevé de cancers.
Le traitement du cancer implique souvent une thérapie combinée pour cibler différentes vulnérabilités des cellules cancéreuses. Mais parce que ces médicaments circulent à travers et sont absorbés et éliminés par le corps à des rythmes différents, il peut être difficile de maintenir le bon équilibre thérapeutique de chaque médicament individuel à une concentration nécessaire pour être efficace tout en limitant la toxicité des médicaments et les effets secondaires, a déclaré l’auteur principal. Brian D. Ross, Ph.D., professeur de recherche Roger A. Berg en radiologie à la faculté de médecine de l’Université du Michigan.
Le fait de ne pas atteindre cet équilibre réduit l’efficacité des combinaisons de médicaments contre le cancer et peut entraîner une résistance aux médicaments, car la diaphonie PI3K et MAPK peut activer des voies en aval pour résister au traitement. Même si un médicament bloque une voie, une autre peut fournir une voie de survie pour compenser et poursuivre sa croissance.
Contrairement aux médicaments oraux traditionnels, qui sont souvent conçus pour être rapidement absorbés dans la circulation sanguine, les chercheurs traitant des souris atteintes de myélofibrose ont découvert que le LP-182 est d’abord absorbé par le système lymphatique de l’intestin. Le système lymphatique sert de réservoir de stockage, séparant le médicament du reste du corps et libérant progressivement la thérapie dans la circulation générale au fil du temps pour maintenir les concentrations de médicament à un niveau thérapeutique optimal.
Dans la fenêtre thérapeutique, nous sommes en mesure de maintenir l’inhibition ciblée de deux voies distinctes qui communiquent entre elles. Cela démontre la faisabilité de délivrer des agents anticancéreux directement dans le système lymphatique, ce qui ouvre une formidable nouvelle opportunité pour améliorer les résultats thérapeutiques contre le cancer et réduire les effets secondaires des agents eux-mêmes. »
Brian D. Ross, Ph.D., directeur du Center for Molecular Imaging au Michigan Medicine et directeur de la ressource partagée d’imagerie moléculaire préclinique au UM Rogel Cancer Center
Dans la myélofibrose, un excès de tissu cicatriciel se forme dans la moelle osseuse, perturbant la production normale de cellules sanguines. Une signalisation moléculaire hyperactive entraîne une prolifération de cellules souches malignes, une fibrose étendue, une hypertrophie de la rate et une insuffisance progressive de la moelle osseuse.
La maladie se propage à travers le tissu lymphatique, qui est également une voie courante pour les métastases cancéreuses, de sorte que les découvertes de Ross et de son équipe pourraient offrir de nouvelles stratégies pour prévenir la propagation du cancer. De plus, dit Ross, parce que le système lymphatique de l’intestin abrite plus de la moitié des cellules immunitaires du corps, les résultats de l’étude pourraient fournir des approches pour le traitement des troubles auto-immuns et d’autres conditions.
Ross et ses collègues continueront d’étendre leurs études précliniques sur le LP-182 dans le but de mettre en place un essai clinique de phase I chez des patients humains atteints de myélofibrose. Ils développent également d’autres inhibiteurs de kinases lymphotropes ciblés pour traiter les tumeurs solides, notamment les cancers du sein, du cerveau, gastro-intestinaux et pancréatiques, ainsi que les maladies auto-immunes telles que le lupus et la sclérose en plaques.
